198383. lajstromszámú szabadalom • Eljárás citosztatikumot tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására
1 198 383 2 két összekeveijük, miközben a sziláid komponensekhez adott katalizátor a monomer polimerizációját elindítja és néhány perc reakcióidő után megkapjuk a megszilárdult végterméket. Közben, míg az anyag plasztikusan formázható,az anyagot a testbe helyezzük és formázzuk. 5 1. példa 39,2 g steril finom gyöngypolimert — amely metilakrilát és metil-metakrilát kopolimere és amely pótlólag 0,5% dibenzoil-peroxidot és klorofillnyomokat tar-1^ talmaz - összekeveijük 0,8 g L-argininnal (jelentős mértékben izometrikus részecskék, d 125 pm) és 0,5 g methotrexattal, és ezt 20 ml metakrilsav-metilészterrel, körülbelül 0,7% dimetil-p-toluidinnal és kö-15 rülbelül 0,006% hidrokinonnal adalékkal (monomerfolyadék) (ampullában), sterilen felhasználásra kész egységként kiszereljük. A következő példákban hasonló módon járunk el, amikor is a következő mennyiségű kiindulási vegyüle- 20 tekét alkalmazzuk: 2. példa 38.0 g gyöngypolimer, 2,0 g L-arginin, 0,5 g metho- jg trexat, 20,0 ml monomerfolyadék. 3. példa 37.0 g gyöngypolimer, 3,0 g L-arginin, 0,5 g methotrexat, 20,0 ml monomerfolyadék. 30 4. példa 36.0 g gyöngypolimer, 4,0 g L-arginin, 0,5 g methotrexat, 20,0 ml monomerfolyadék. ^ .5. példa 34.0 g gyöngypolimer, 6,0 g L-arginin, 0,5 g methotrexat, 20,0 ml monomerfolyadék. 40 6. példa 37.0 gy gyöngypolimer, 3,0 g L-arginin, 0,1 g methotrexat, 20,0 ml monomerfolyadék. 7. példa ^5 37.0 g gyöngypolimer, 3,0 g L-arginin, 0,25 g methotrexat, 20,0 ml monömerfolyadék. 8-14. példa 5q Az 1-7. példához hasonlóan járunk el, amikor is csökkentett méretű, 50 pm alatti részecske átmérőjű arginint alkalmazunk. 15-21. példa 55 Az 1—7. példához hasonlóan járunk el, amikor is liofilizált (tű) formában 125 pm alatti részecske átmérőjű arginint alkalmazunk. 22-42. példa 60 Az 1—7. példához hasonlóan járunk el, amikor is arginin helyett L-hisztidint, L-leucint, vagy L-threonint alkalmazunk. 43-49. példa Az 1—7. példához hasonlóan járunk el, amikor is a szilárd anyagokhoz pótlólagosan még 0,5 g gentamycint keverünk. 50-56. példa Az 1-7. példához hasonlóan járunk el, amikor is a szilárd anyagokhoz pótlólagosan még 0,25 g gentamycint keverünk. 5 7. példa A 4. példa szerinti előternréket a szilárd komponensekkel, a monomerfolyadékkal összevetjük, és így pasztává alakítjuk, majd ezt a pasztát kézzel vagy porlasztóval a csontüregbe juttatjuk vagy bepréseljük és ott megszilárdulni hagyjuk. Hasonló módon alkalmazhatjuk az 1-56. példa szerint készített előtermékeket. A testbe juttatott, még meg nem szilárdult pasztát protézissé, így például endoprotézissé préselhetjük. A műanyag megszilárdulása után a protézis a testben szilárdan rögzítődik. 58. példa 36 g finom szemcséjű metil-metakrilátból és metilakrilátból álló kopolimert, amely pótlólagosan még 0,5% dibenzoil-peroxidot és klorofill-nyomokat tartalmaz, alaposan összekeverünk 4 g mikronizált L-argininnel, 0,5 g methotrexattal, 0,5 g gentamycinnel és 20 ml metil-metakriláttal, amely körülbelül 0,7% dimetil-ptoluidint és körülbelül 0,006% hidrokinont tartalmaz. A keletkezett pasztából golyót, rudat, tojás alakú, valamint nagyobb beültethető formát, így hengert, csövet, lapot, fóliát és egyéb tetszés szerinti formájú és nagyságú testet készítünk, amelyek néhány perc után megszilárdulnak. A testeket sterilen csomagoljuk és helyi gyógyszerdepóként felhasználhatjuk. Az 1—56. példa szerint kapott előtermékeket hasonló módon formatestekké alakíthatjuk. Methotrexat felszabadulás fokozása arginin alkalmazásával Az 1. ábrán az (1), (2) és (3) görbével szemléltetjük 1 citosztatikum in vitro felszabadulását különböző összetétel esetében. Aminosav adagolás nélkül Palacos E-ből (megfelel az 1. példában megnevezett akrilát-csontcementnek) és methotrexatból álló készítménynél kapott eredményeket az (1) görbével jelöltük. A (2) görbét az 1—7. példáknak megfelelően még pótlólagosan adagolt 5% arginin alkalmazásával vettük fel. A (3) görbe a 15—21. példáknak megfelelően még pótlólagosan adagolt, 7,5% liofilizált arginin alkalmazásával tapasztalt felszabadulást tükrözi. A felszabadulás mérésekor a vizsgálati testet 24 óránként cserélt fiziológiai pufferoldattal eluáltuk és a puffer-oldatban mértük a hatóanyagkoncentrációt. A görbék alapján megállapítható, hogy már egy nap 4
