198383. lajstromszámú szabadalom • Eljárás citosztatikumot tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására
1 198 383 2 A találmány tárgya eljárás testbe ültethető gyógyszerdepó előállítására, amellyel ellenőrizhető módon késleltethető a citosztatikumok felszabadulása. Ismert több olyan anyag, amely testbe ültethető és citosztatikumot tartalmaz. Alapanyagként megneveznek szerves polimereket, így például poliglikolidokát, polilaktideket, szilikon gumit, polikarbonsavat, kollagént vagy zselatint, valamint szervetlen anyagokat, így például préselt trikalcium-foszfátot. Az eddig javasolt anyagokat előre elkészített formában szállították és a sebészek ezeket a megfelelő helyre beültették. Rendszerint azonkívül, hogy hatóanyagdepóként működjenek, nem volt semmi egyéb feladatuk. Gyakran, így például csonthibák gyógyításakor előfordul, hogy a beültetett anyagnak védő és egyben támasztó, hordozó szerepet is be kell töltenie. Ennek megfelelően például, amikor olyan súlyosan károsodott csontrészeket kell eltávolítani, hogy a megmaradó csont stabilitása már nem biztosított, vagy ha sérülés gyógyításakor protézist kell beültetni. Ezekben az esetekben rendkívül fontos, hogy az anyag a sérüléshez optimálisan megfeleljen. így egy olyan anyag szükséges, amely mind előre elkészített formában szállítható, mind pedig olyan formában hozzáférhető, hogy a sebészek az anyagot a helyi adottságoknak megfelelően optimálisan illeszteni tudják, és amely képes arra, hogy támasztó és hordozó, tartó szerepet betöltsön és ezenkívül a testbe juttatott citosztatikumot megbízhatóan reprodukálható módon a hatásos mennyiségben felszabadítsa. Ezt a feladatot a jelen találmányunkkal megoldottuk. Felismertük, hogy egy csontcementként ismert poliakrilát és/vagy poHmetakrilát alapú műanyag alapanyagként megfelelő egy citosztatikumot tartalmazó hatóanyagdepóhoz is és a szilárdság és a formázhatóság tekintetében minden követelménynek eleget tesz, valamint képes arra is, hogy a citosztatikumot hatékony mennyiségben felszabadítsa, ha az alapanyaghoz egy aminosavat hozzákeverünk, különösen akkor, ha speciális szemcseméretű aminosavat alkalmazunk. A találmány tárgya eljárás egy testbe ültethető gyógyszerdepó előállítására, amellyel ellenőrizhető módon késleltethető a citosztatikum felszabadítása, azzal jellemezve, hogy a depó poliakrilát és/vagy polimetakrilát alapú műanyagot, vagy citosztatikumot és legalább egy aminosavat tartalmaz. Az ilyen gyógyszerdepó előállításához szükséges alapanyag, amely körülbelül 50—70 tömeg% finomszemcséjű akril- és/vagy metakrilsav-észter polimert — amely adott esetben további, például röntgen kontrasztanyagot, színanyagot és katalizátort tartalmazhat — 1—15 tömeg% aminosavat, 0,1-4 tömeg% citosztatikumot és 20—45 tömeg% akril- és/vagy metakrilsav-észter-monornert tartalmaz, amely adott esetben további adalékokat, így például stabilizátort és polimerizációt gyorsító anyagot tartalmaz. A találmány tárgya eljárás egy ilyen gyógyszerdepó előállítására, azzal jellemezve, hogy körülbelül 50-75 tömegrész finomszemcséjű akril- és/vagy metakrilsavészter polimert — amely adott esetben egyéb adalékokat, így például röntgen kontrasztanyagot, színanyagot és katalizátort tartalmazhat - 1-15 tömegrész aminosavat, 0,1-4 tömegrész citosztatikumot és 20-45 tömegrész akril- és/vagy metakrilsav-észter-monomert, amely adott esetben egyéb adalékanyagokat, így például stabilizátort és polimerizációt gyorsító anyagot tartalmaz, félszilárd pasztává alakítjuk, ezt kívánt formává alakítjuk és polimerizációval és térhálósítással hagyjuk megszilárdulni. A poliakrilát és/vagy polimetakrilát alapú műanyagok, amelyek a találmány szerinti gyógyszerdepó előállításában kiindulási anyagként szolgálnak, ismertek. Jól felhasználható például olyan csontcement, amely 2 tasakos normál csomagolásban, tasakonként 40 g port és 2 ampullás csomagolásban ampullánként 20 ml folyadékot tartalmaz. A por egy metakrilsav-metilészterből készített finom gyöngypolimer, amely akrilsavmetil-észter kopoKmert tartalmaz. Katalizátorként a porhoz körülbelül 0,5% dibenzoilperoxidot adunk. Az anyag jelzésére előállításkor nyomnyi klorofillt bepolimerizálunk. Röntgen kontrasztanyagként a por adott esetben pótlólagosan például cirkonföldet tartalmazhat. A folyadék monomer metakrilsav-metil-észterből áll, amelyhez polimerizációt gyorsítóként körülbelül 0,6% dimetil-p-toluidint, valamint stabilizátorként nyomnyi hidrokinont adagolunk. Rendszerint ezt a folyadékot is nyomnyi klorofillal színezzük. A polietilén tasakba csomagolt port etilénoxiddal sterilizáljuk. A folyadékot sterilen szűrjük és üveg ampullákba töltjük. Két tömegrész port egy tömegrész folyadékkal összekeverünk, amikor is dibenzoil-peroxid a folyadékban a dimetil-p-toulidinnel reagál. Így elősegítjük a gyökpobmerizációt. A keverést úgy végezzük, hogy az már körülbelül egy perc múlva tésztaszerű pasztaként felhasználható legyen. Ez a paszta több percen keresztül gyúrható marad és csak hőhatásra kezdődik a megszilárdulás. Öttíz perc múlva a polimerizáció lényegében befejeződik. A polimerizáció során, addig, amíg a paszta még formázható, a paszta bármilyen kívánt formává alakítható, tehát például kitöhhetjük vele a csontüregeket vagy protézisek cementezését közvetlenül a testben elvégezhetjük vagy felhasználhatjuk formatestek előállítására is, amelyek a testen kívül száradnak ki és ezután a test tetszés szerinti helyére beültethetők. A találmány szerinti megoldásban alapanyagként citosztatikumot adagolunk. Ezt az anyagot finom por formában a szokásos komponensekhez keverhetjük, tehát pre polimerekhez és monomerekhez keverhetjük és az így keletkező polimerben homogénen eloszlatjuk. Azonban a prepolimer előállításakor a prepolimerbe is bedolgozhatjuk. Nagy számú citosztatikum ismert és elméletileg az összes alkalmazható a találmány szerinti célra, amenynyiben azok a depó szokásos komponenseivel kompatibilisek, és az anyag polimerizációja során keletkező hőtől nem bomlanak el. Előnyösen azonban adriamicint, 5-fiuor-uracilt és methotrexat-ot alkalmazunk, amikor is különösen a methotrexattal lehet rendkívül jó eredményt elérni. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
