198302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új platina-komplexek és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó tumorellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására
1 2 9.táblázat Vegyidet Oldhatóság ÍR abszorpdós száma vízben (me/ml) spektrum (cm'1) N- H OO 15R 15 3200-3125 1700-1620 15S 15 3210-3130 1700-1620 A 15R és 15S optikai izomereket az 1. és 3. kísérleti példákban leírtak szerint vizsgáljuk. Az eredményeket a 10. táblázatban ismertetjük. 10. táblázat Vegyidet IC50 Max (T/C) Optimális LD5o száma O^g/ml) dózis (mg/ml) (mg/kg) 15R 0,78 189 32 33,6 15S 1,08 206 32 48,0 A 15R és 15S optikai izomereket a 4. kísérleti példában leírtak szerint is megvizsgáljuk. Azeredményeket a 11. táblázatban ismertetjük. 11. táblázat Vegyidet száma Tumorsejt max (T/C) Optimális dózis . (mg/kg) 15R P388 253 20 15R LL 166 30 15S P238 253 40 15S LL 164 50 A 15R és 15S izomerek vese-toxidtását is meghatároztuk az 5. kísérleti példában leírtak szerint. Az eredményeket a 12. táblázatban ismertetjük. A vegyületeket a 10. táblázatban feltüntetett optimális dózisok négyszeresének megfelelő mennyiségben adtuk az állatoknak. 12. táblázat Vegyidet Dózis Testtömeg BUN-érték száma (mg/kg) arány (mg/dl) 15R 128 0,71 10,6 15S 128 0,90 21,4 A fenti eredmények szerint a 15R és 15S vegyidet jól oldódik vízben, kiváló antitumor aktivitással rendelkezik különféle tumorsejteken és vese-toxidtása igen alacsony. 36. példa 5. vegyidet előállítása A 4. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 636 mgnátrium-klorid 5 ml vízzel készült oldata helyett 343 mg oxálsav-dihidrát 5 ml vízzekkészült oldatát használjuk. A fenti oldat hozzáadásával kapott elegyet 40 °C-on 24 órán át keverjük. A reakdóelegyet 5 ml-re koncentráljuk, majdO°C-ra hűtjük. A kapott fehér kristályokat leszűrjük és kevés 0 °C-os vízzel, majd etanollal mossuk. A kapott vegyidet analízis-eredményei alapján azonos az 5. példa szerint előállított 5. vegyülettel. 37. példa 4. vegyidet előállítása A 4. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a 604 mg ezüst-nitrát 10 ml vízzel készült oldata helyett 560 mg ezüst-szulfát 150 ml vízzel készült oldatát használjuk. A fenti oldat hozzáadásával kapott elegyet 80 °C-on 20 percen át keverjük. A továbbiakban a 4. példában leírt módon eljárva 4. vegyületet kapunk, sárga kristályok formájában. A kapott vegyidet analízis eredményei azonosak a 4. példa szerint előállított 4. vegyidet analízis eredményeivel. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek igen alacsony koncentrádóban gátolják a tumoreejtek növekedését és így kiváló tumorellenes hatással rendelkeznek különféle tumorsejtek ellen. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vízoldhatósága nagy, és gyorsan oldódnak vízben. Vese-toxidtásuk és hánytató hatásuk -kicsi. Ezenkívül a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek csontvelő toxidtása is kismértékű, szemben az ismert platina-komplex tumorellenes szerekével, azaz főleg a fehér vérsejtek számának csökkenése tapasztalható és vérle mezkékkel szembeni toxidtásuk igen kicsi. A fentieken kívül a normális körülményekre való visszaállás igen gyors, és így a szabályozás könnyű, ha tumorellenes szerként használjuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket. A fenti tulajdonságok következtében a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kiváló tumorellenes hatóanyagok. Ezenkívül további előnyük, hogy szobahőmérsékleten, levegőn stabilak, így nem kell azokat alacsony hőmérsékleten raktározni. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás a (11) általános képletű diamin-platina(H)-komplexek - a képletben Rí, R2, R3 és IL* jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, a két X jelentése halogénatom, vagy együtt (a) képletű vagy (b) általános képletű csoportot — az utóbbi képletben R5 és R* jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport —, vagy (c) képletű vagy (d) általános képletű csoportot alkot, az utóbbi képletben m értéke 1 vagy 2 - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű diamint — a képletben R2, R2, R3 és R* jelentése a tárgyi körben megadott — egy (IV) általános képletű tetrahalogeno-platináttal — a képletben M jelentése egy vegyértékű kation képzésére alkalmas atom, és Hal jelentése halogénatom — reagáltatunk, és a kapott (Ha) általános képletű dihalogeno-diamin-platina-komplexet — a képletben Rj, Rj, R3, R4 és Hal jelentése a fent megadott — kívánt esetben ezüstionokkal reagáltatjuk víz jelenlétében, és a kapott diakvo-komplexet egy (Via), 198.302 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
