198301. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triamio-fenil pteridin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 emeljük ki, melyek még valamilyen szaluretikumot is tartalmazhatnak. Emellett az (1) általános képletű hatóanyagok súlyaránya a ^-blokkolókhoz viszonyítva 2:D és 10:D között van, ahol D a napi ajánlott dózistól a napi ajánlott dózis feléig (napi ajánlott dózis, mínusz ennek 50%-a) terjedő mennyiséget jelent. Azokat a gyógyszerkészítményeket, amelyek valamilyen (1) általános képletű új hatóanyagot tartalmaznak, a szokásos módszerekkel lehet előállítani és ezek a készítmények a szokásosan használt egy vagy több hordozóanyagot és segédanyagot is tartalmazhatnak. A találmány szerinti készítmények egyik lehetséges megjelenési formáját az orális beadásra alkalmas készítmények képviselik, ilyenek például a tabletták, a kapszulázott készítmények, a drazsék stb. Az orálisan beadható gyógyszerkészítményekhez hordozóanyagként gyógyszerészeti szempontból indifferenc szilárd anyagokat használunk, ilyenek például a mannit, a tejcukor, továbbá a szerves vagy szervetlen kalciumsók stb. Kötőanyagként - egyebek mellett - a poli(vinil-pirrolidon), a zselatin vagy a cellulózszármazékok alkalmasak. További hozzátétanyagok a tabletták szétesését elősegítő anyagok, melyekre példaképpen a különféle keményítőket és az alginsavat említjük meg. alkalmazhatunk továbbá csűsztatószereket, mint például sztearinsavat vagy ennek sóit, még továbbá a folyást elősegítő szervetlen anyagokat, mint például talkumot vagy kolloid kovasavat, végül ízjavítókat és egyéb hasonló anyagokat is használhatunk. A hatóanyago(ka)t és a segédanyago(ka)t a szokásos módon összekeverjük, majd nedvesen vagy szárazon granuláljuk. Az alkalmazott hozzátétanyagok fajtájától és jellegétől függően adott esetben egyszerű összekeveréssel is közvetlenül tablettázható port kaphatunk. A granulátumot vagy a port közvetlenül kapszulákba lehet tölteni, vagy azokból a szokásos módor tablettamagokat sajtolunk. Parenterális alkalmazáshoz a készítményt ugyancsak a szokásos módon lehet elkészíteni, illetve alkalmazni. Az alábbi 1-15. példákban az (I) általános képletű vegyületek, valamint a gyógyszerkészítmények előállítási eljárását közelebbről is megmagyarázzuk. Az (1) általános képletű vegyületek előállítása Analitikai eljárásként - egyebek mellett - a vékonyréteg-kromatográfiás módszert alkalmaztuk. Ennek során kész gyári lemezeket (Merck DC-Fertigplatten, Kieselgel 60, F 254, Artikel Nr. 5715) használtunk és a futtatást az alábbi összetételű elegyekkel végeztük: 1. számú futtatószer: etil-acetát—metanol—25%-os ammóniaoldat 60:30:10 2. számú futtatószer: etil-acetát—metanol-25%-os ammóniaoldat 70:20:10, 3. számú futtatószer: etil-acetát—metanol—25%-os ammóniaoldat 80:20:10, 4. számú futtatószer: etil-acetát—metanol—25%-os ammóniaoldat 35:55:10, 5. számú futtatószer: metanol—25%-os ammóniaoldat 90:10, 6. számú futtatószer: n-butanol—metanol—kloroform - 25%-os ammóniaoldat 50:15:15:15. A fenti arányok térfogat szerintiek (v/v). 1. példa 2,4,7-Triamino-6-[4-(3-dimetil-ámino-2- -hidroxi-propoxi)-fenil]-pteridin [(la) jelű vegyidet] előállítása A szükséges anyagok: 45.0 g (192 mmól) 1 -(4-dano-metil-fenoxiósdimé til-amino-propanol-2, 27.1 g (176 mmól) 2,4,6-triamino-5-nitrozo-pirimidin (TNP), 4.1 g (176 mmól) fémnátrium és 1125 ml 2-etoxi-etanol. Mágneses keverővel, hűtővel, kaldum-kloriddal töltött szárítócsővel és hőmérővel ellátott 2 literes háromnyakú gömblombikba bemérünk 925 ml 2-etoxi-etanolt, majd a készüléket 10 percig argongázzal átöblítjük. Ezután a 2-etoxi-etanolhoz 4,1 g nátriumot adunk. A nátrium teljes feloldódása után a lombikba beadagolunk 27,1 g 2,4,6-triamino-5-nitrozo-pirirmdint és 45,0 g l-(4-ciano-metil-fenoxi)-3-dimetil-amino-propanol-2-t és az anyagok maradványait a még fennmaradt 200 ml 2-etoxi-etanollal utánaöblítjük. Ezután a reakdóelegyet 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd egy éjjelen át szobahőmérsék: letre lehűlni és állni hagyjuk. A keletkezett csapadékot egy D 4 jelű zsugorított üvegszűrőn leszívatjuk, összesen 1 liter acetonnal mossuk, végül 14 órán keresztül, 60 °C hőmérsékleten, vákuum-szárítószekrényben (olajszivattyúval létesített vákuum alatt) szárítjuk. A kitermelés 34,5 g, ami az elméletire számított 53,0%-os kitermelésnek felel meg. Rf-éiték az 1. számú futtatószerrel: 0,40. A többi (1) általános képletű vegyületet az 1. példában leírtakkal analóg módon lehet előállítani, ezeket az 1. Táblázatban foglaltuk össze. 2. példa A 2,4,7-triamino-6-[4-(3-dimetil-amino-2- -hidroxi-propoxi)-fenil]-pteridin [(LA) jelű vegyidet] tisztítása és a vegyidet dihidroídorid-monohidrátjának előállítása Hűtővel, gombaalakú melegítőfeltéttel és mágneses keverővei ellátott 1 literes gömblombikban 15,0 g 2,4,7 -triamino-6-[4 (3-di metil-amino-2 -hidroxi-propoxi)-fenil]-pteridint 675 ml 1 n sósavval forrásig melegítünk. A barnás színű tiszta oldathoz 5,0 g aktív szenet adunk és az elegyet még 15 perdg a forrási hőmérsékleten keverjük. Ezután az aktív szenet redős szűrőpapíron át végzett szűréssel elkülönítjük, az oldatot újból felforraljuk és membránszűrésnek (0,2 H, üvegszálas előszűrő) vetjük alá. Ezután az oldatot egy éjjelen át fény kizárása mellett kihűlni hagyjuk. Világossárga csapadék válik ki. Ezt a csapadékot leszívatjuk, 20—20 ml vízzel kétszer, majd három ízben, alkalmanként 50-50 ml acetonnal, végül esetenként 50 ml dietil-éterrel kétszer mossuk. Ezt követően az anyagot egy vákuum-szárítószekrényben 60 °C hőmérsékleten 10 óra hosszat, majd 5 órán keresztül 105 °C hőmérsékleten, olajszivattyúval létesített vákuum alatt szárítjuk. 198 301 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
