198301. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triamio-fenil pteridin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 valamilyen száraz védőgáz-atmoszféra alatt magában a készülékben állítjuk elő, az alkoholból és egy alkálifémből kiindulva. Éhhez hozzáadjuk a 2,4,6-triamino-5-nitrozo-pirimidint és az előnyösen csekély feleslegben vett (11) általános képletű vegyületet, majd adott esetben az adagolóedényeket az alkohollal utánöblítjük. Ezután a reakciópartnereket keverés közben, előnyösen felemelt hőmérsékleten, így például visszafolyatás közben egy bizonyos ideig, példának okáért 2 óra hosszat reagáltatjuk, majd az elegyet hagyjuk kihűlni, például úgy, hogy egy éjjelen át állni hagyjuk. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük és egy alkalmas oldószerrel, mint például acetonnal mossuk és célszerűen egy bizonyos ideig szárítószekrényben szárítjuk, amit előnyösen melegítés közben és vákuumban végzünk. Az így kapott vegyületeket adott esetben például át kristályosítás sál tovább tisztíthatjuk, így például 1 n sósavból végzett átkristályosítást végzünk, amikor is dihidrokloridot kapunk. Az (I) általános képletű vegyületeket általában véve jól ismert módszerrel, nevezetesen a megfelelő savval végzett reagáltatással alakítjuk át a megfelelő savaddíciós sókká. A (11) általános képletű helyettesített benzil-danidokat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a 3-(4-ciano-metil-fenoxi)-propilén-oxid epoxicsoportjára egy (111) általános képletű amint addícionáltátunk, ahol Rí és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott. A (111) általános képletű amint előnyösen feleslegben adagoljuk be az epoxivegyület valamilyen alkohollal készített oldatába. A szekunder aminokat körülbelül ötszörös, a primer aminokat pedig mintegy tízszeres feleslegben alkalmazzuk (ezek tájékoztató irányértékek). Az aminok közül egyeseket vizes oldatban, így például 40%-os vizes oldat formájában is alkalmazhatjuk. A (111) általános képletű szekunder aminok alkalmazása esetén a kitűzött célt inkább vízmentes reakciófeltételek között érjük el, így például valamilyen alkoholban, mint pl. metanolban dolgozunk. Sztoikusán gátolt aminok, mint pl. diizopropil-amin alkalmazása esetén ajánlatos a reakdóelegyet melegíteni, ami például visszafolyatás közbeni forralást jelent. A kitermelés általában legalább 50%-os, de a95%ot is elérheti. A 3-(4-dano-metil-fenoxi)-propilén-oxidot önmagában véve ismert reakdóval lehet előállítani, így például 4-hidroxi-benzil-danidot epiklórhidrinnel vagy epibrómhidrinnel reagáltatunk. Az (1), általános képletű hatóanyagok közül név szerint az alábbiakat soroljuk fel: 2.4.7- triamino-6-[4-(2-hidroxi-3-ainino-propoxi)-fenil]-pteri din, 2.4.7- triamino-6-[4 -(2-hidroxi -3-metil-amino-propoxi)-fenil]-pteridin, 2.4.7- triamino-6-[4-(2-hidroxi-3-dimetil-amino-propoxi )-fenil ]-pteri din, 2.4.7- triarnino-6-[4-(2-hidroxi-3-etil-amino-propoxi)-fenil]-pteridin, 2.4.7- triamino-6-[4-(2-hidroxi-3-dietil-amino-propoxi)-fenil]-pteridin, 2.4.7- triamino-6-[4-(2-hidroxi-3-propil-amino-propoxi)-fenil]-pteridin-2,4,7-triamino-6-[4-(2-hidroxi -3 -dipropil -amino--propoxi)-fenil]-pteridin, 2.4.7- triamiho-6-(4-(2-hidroxi-3-izopropil-anűno-propoxi)-fenil]-pteridin, 2.4.7- triamino-6-[4-(3-hidroxi-3-diizopropil-amino-propoxi )-fenil J -pteri din, 2.4.7- triamino-6-[4-(2-hidroxi-3-n-butil-amino-propoxi)-fenil]-pteridin, 2.4.7- triamino-6-[4-(2-hidroxi-3-di-n-butil-amino-propoxi)-fenil)-pteridin, 2.4.7- triamino-6-[4-(2-hidroxi-3-amino-propoxi)-fenilj-pteridin, 2.4.7- triamino-6-[4-(2-hidroxi-3-morfolino-propoxi )-fe nil ]-pte ri din, 2.4.7- triamino-6-[4-(2-hidroxi-3-piperidino-propoxi)-fenil]-pteridin, 2.4.7- t riamino-6-[4-(2 -hidroxi -3 -pirrolidinil -propoxi )-fenil]-pteri din, 2.4.7- triamino-6-[4-(2-hidroxi-3-N-metil-piperazinil-propoxi )-fenil]-pteri din, 2.4.7- triamino-6-[4-(2-hidroxi-3-benzil-amino-propoxi)-fenil]-pteridin, továbbá a fent nevezett vegyületekből származó savaddíciós sókat, különösen a bisz-hidrokloridókat emeljük ki. A találmány szerinti vegyületek előnyös hatásai Az (1) általános képletű vegyületek és savaddídós sóik sárgás színű kristályos vegyületek, melyek ultraibolya fényben erősen fluoreszkálnak, ami a pteridinvegyületek ismert tulajdonsága. Az említett vegyületek vízben meglepően jól oldódnak, főleg pH < 7 értéknél. Az (1) általános képletű vegyületek savaddídós sói is igen jól oldhatók vízben. Az (I) általános képletű vegyületek és ezek fiziológiai szempontból elviselhető savakkal képezett savaddíciós sói orális és intravénás alkalmazásra egyaránt jól megfelelnek. A diuretikus hatásukra vonatkozó kísérleteket az alábbiakban ismertetett módon végeztük: Diurézis-próba és ennek módszere A kísérlethez kb. 130 g testsúlyú hím Wistar-patkányokat használtunk. A kísérlet előtt 18 órával az állatoktól megvontuk a táplálékot. Az állatok közvetlenül a kísérleti anyag intravénás beadása előtt orálisan 20 ml/kg 0,9%-os nátrium-klorid-oldatot kaptak. Az intravénásán beadott hatóanyag mennyisége 0,001—200 jumól volt 4 ml/kg 0,9%-os nátrium-ldorid-oldatban (pH= 3). Az injekdót felületes étemarkózisban a farokvénába adtuk be. Kísérletenként rendszerint hat kísérleti állatot használtunk. Az orális beadást gyomorszonda segítségével, a gasztrointesztináhs traktusba végeztük. A kísérleti állatokat ezután külön-külön diurézis-ketrecekbe helyeztük el és a vizeletüket 2,5 órán át felfogtuk. Az elektrolitok (Na*/K+, Mg*3) meghatározását egyrészt lángfotometriás módszerrel, másrészt az atomabszorpdó mérésével végeztük, az utóbbihoz Zeiss cég (Oberkochen) „Elektrolyt-Automat F16” típusú műszerét használtuk. Az egyes dózisokat és a dózisokba adott válaszokat ábrázoló görbéket a nem lineáris regressziós analízis módszerével határoztuk meg és azt a NONL1N-198.301 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
