198300. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(N-szubsztituált guanidino)-4-heteroaril-tiazol származékok előállítására
1 2 képződéséig. Az olajat 100 ml dietil-éterben felveszszük,1 100 ml hexánt adunk hozzá és az oldatot beoltjuk a címben adott vegyidet néhány kristályával. Az oldatot besűrítjük nitrogén átöblítéssel, a hexán periodikus pótlásával, így egy kristályos termék jön létre, melyet szűréssel elkülönítünk. A hozam 7,2 g (81%), op.: 57-60 °C. Egy második terméket (0,75 g) nyerünk a szűrlet besűrítésével, op.: 57—59 °C. összes hozam: 89,4%. (iv) 1 -Benzil4-(1 -hidroxi-etil)-2-metil-imidazol 7,2 g (0,306 mól) l-benzil-2-metil-imidazol4- -karboxaldehidnek 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához adunk 15 ml 2,9 mólos metil-magnézium-kloridot (0,044 mól) tetrahidrofuránban oldva. Azonnal képződik egy fehér csapadék. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percig, majd 50 ml 25%-os vizes ammónium-klorid oldattal melegítjük. A csapadékot leszűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk és levegőn szárítjuk. A szűrletet és mosófolyadékot egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban besűrítjük, míg szilárd maradékot kapunk. A maradékot 300 ml forró etil-acetátban feloldjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és térfogatának felére sűrítjük csökkentett nyomás alatt. A szilárd anyagot, mely hűtés közben kiválik, leszűrjük és levegőn szárítjuk. összes hozam = 7,1 g (90%), op.: 162,5— -167,5 °C. (v) 4-(l -Hidroxi-etil)-2-metil-imidazol Egy Parr-féle rázóedénybe 10,0 g (46,23 mmól) l-benzil4-(l-hidroxi-etil)-2-metil-imidazolt 60 ml metanolt és 2,0 g 5% palládium/aktív szén katalizátort (50% víz) helyezünk. Hidrogéngázt vezetünk be 30 psi-ig (2105 Pa), az elegyet 50 ^C-ig melegítjük és 16 órán keresztül rázzuk. Lehűtjük 30 °C-ra, kovaföldön át szűrjük és a szűrőlepényt 10 ml metanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és csökkentett nyomás mellett bepároljuk. 6,44 g (97%-os hozam) a címben megadott vegyületet kapunk olaj alakjában. A terméket kristályosíthatjuk, ha elég tetrahidrofuránt adunk hozzá, hogy az olaj feloldódjék és az oldatot szobahőmérsékleten két óráig keverjük. A fehér kristályos szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük és levegőn szárítjuk, op.: 107-111 °C. (vi) 1240 g (9,989 mól) 4(5)-l-hidroxi-etil)-2- -metil-imidazol 10 liter tetrahidrofuránnal készített elegy ét refluxáljuk, és ehhez 2200 g (25,293 mól) mangán-dioxidot adunk 10 perc alatt. Az elegyet egy éjjelen át (18 óra) refluxáljuk, majd melegen szűrjük kovaföldön keresztül. A szűrőlepényt 4 liter tetrahidrofuránnal mossuk. Két üyen reakció egyesített szűrleteit és mosófolyadékait keverjük és atmoszféra nyomáson kb. 6 liter térfogatra sűrítjük be, mikor az elegy szilárddá válik. 2 liter etil-acetátot adunk hozzá, az elegyet melegítjük, hogy oldat keletkezzék és lehetővé váljon a tetrahidrofurán további eltávolítása. Ha az elegy megszilárdul, további 2 liter etil-acetátot adunk hozzá és a melegítést megismételjük. Ha az elegy szilárddá kezd válni, a melegítést és keverést megszüntetjük és az elegyet egy éjjelen át hűtjük. 3,8 liter etil-acetátot adunk hozzá és a szilárd tömeget spatula segítségével összetörjük. Ha már keverhetővé válik, a szuszpenziót 50 °C-on 3 órán keresztül melegítjük, maid 5 °C-on egy órán át hűtjük és szívatás közben szűrjük. A sárga szűrőlepényt 1,5 liter etil-acetáttal mossuk 5 °C-on, majd levegőn szárítjuk. A hozam « 1887 g (76,08%), op.: 128- 130 °C. 15. Példa 4-Klór-acetil -2-metil-imidazol és sósavas sója 248 mg (2,0 mmól) 4-acetil-2-metilimidazol 20 ml metilén-ldoriddal készült oldatába száraz sósavgázt vezetünk 4 percen keresztül, majd 192 mg (6 mmól) száraz metanolt adunk hozzá. A keletkezett oldathoz 297 mg (2,2 mmól)szulfuril-kloridot adunk és az elegyet egy órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Két további 155 mg-os sziüfuril-klorid adagot adunk hozzá tíz perces intervallumokban, hogy a. reakció teljessé tételét biztosítsuk. Néhány ml metanolt adunk hozzá és az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A keletkezett színtelen olajat szilárd nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk. Akicsapódott szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk és nagy vákuumban szárítjuk, így 167 mg (53%) finom, fehér szilárd anyagot nyerünk. 1H-NMR (DMSO-d6) ppm (delta): 2.25 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 7,8 (s, 1H), Tömegspektrum (m/e): 158 (M+), 109 (m-CH2G). Ha a fenti eljárást megismételjük azonos méretben, de metanol és az ezt követő szulfuril-klorid adagolása nélkül, és két órán keresztül keverjük az elegyet szobahőmérsékleten^ 395 mg (100%) sósavas sót nyerünk, op : 159-166 C (bomlik). ✓ 16. Példa 2-Amino-metil-naftalin 10.0 g (65,3 mmól) 2-ciano-naftalin, 2,0 g Raney nikkel, 100 ml etanol és 9 ml konc. ammónium-hidroxid elegyét hidrogénezzük 36 psi (0,253 MPa) mellett 4,5 napon keresztül. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban besűrítjük, olaj képződéséig. Az olajat vákuumban desztilláljuk, a kívánt amint nyerjük színtelen folyadék alakjában, mely állás közben megszilárdul. A hozam 2,02 g. TLC szilikagél lapokon egy foltot mutat, Rf= 01, ha 19:1 ldoroform/metanol eleggyel fejlesztjük ki. 17. Példa 2-(3-Trifluor-metil)-fenil)-etil-amin (i) 2-(3-Trifluor-metil-fenil)-acetonitril 12.0 g (61,5 mmól) m-trifluor-metil-benzil-klorid, 9,56 g (195 mmól) nátrium-cdanid és 60 ml dimetil-szulfoxid elegyét 50-80 °C-on melegítjük négy órán keresztül és vízbe öntjük. A vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk, 12,2 g sárga olajat nyerünk, melyet a következő lépésben felhasználunk. H-NMR (CDG3) ppm (delta): 3,80 (s, 2H), 7,60 (s, 4H). (ii) 7,20 g (38,9 mmól) 2-(3-trifluor-metil-fenil)-acetonitril, 0,75 g Raney nikkel, 30 ml etanol és 4,0 ml konc. ammónium-hidroxid elegyén nitrogént áramoltatunk át, majd hidrogénezzük 3,5 kg/cm4 nyomáson 18 órán keresztül. A katalizátort eltávolítjuk szűréssel nitrogén atmoszférában és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 6,86 g (93%) a címben meg198.300 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
