198297. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dihidro-izokinolin előállítására
1 2 A találmány tárgya új eljárás 3,4-dihidro-lzoklnolin előállítására. Az 1-es helyzetben helyttesítetlen 3,4- -dihidro-lzoklnolinok igen fotos kiindulási anyagok, valamint közbenső termékek a különböző helyettesített és kondenzált gyűrűs izokinolinok szintézisénél. A 3,4-dihidro-izokinolinokból képzett Reissert-vegyületek felhasználásával számos helyettesített izkinolln állítható elő (J.Org.Chem. 35, 3119 j 1970/). A 3,4-dihidro-izokinolinok alkalmas kiindulási anyagok a természetben is előforduló kondenzált gyűrűs izokinolin vegyületek előállítására is (Chem.Ber.98, 557 /1965/). A fent említett szintézisek nagy részét azonban csak a 6,7-dialkoxl-származékokból valósították meg, mivel a 6-os helyzetben elektronküldő szubsztituenst tartalmazó 3,4-dihidro-izokinolinok Bischler-Napieralski szintézis segítségével könnyen előállíthatok. A találmány tárgyát képező vegyület Bischler-Napieralski szintézis útján csak nagyon rossz termeléssel állítható elő, mivel a kiindulási anyag, az N-formil-2- -fenil-etilamin para-helyzetben elektronküldő csoportot nem tartalmaz és a reakció során elsősorban nem kívánt melléktermékek keletkeznek (Ann. 382, 369 /191I/). A 3,4-dihidro-lzoklnolin előállítására ezért főleg a könnyen hozzáférhető 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin parciális dehidrogénezésével megvalósítható szintézismódokat tanulmányozták. Oxidálószerek hatására azonban a reakció a részleges deliidrogénezés fokán nem áll meg, hanem izokinolin képződik (Arch. Pharm. 274, 153 /1936/). Emiatt e módszer csak az N-szubsztituált származékok előállítására alkalmas, hol a parciális deliidrogénezés következtében kvaterner 3,4-dihidro-lzokinoUnium-sók keletkeznek (J.Am. Chem.Soc.71, 3408 |1949/). A legújabb irodalomból ismert néhány 3,4-dilűdro4zokinolint eredményező oxidációs módszer is, ezek azonban speciális oxidálószereket és katalizátorokat (min pl. ruténium + t-butil-hidroproxid), igényelnek, ami az eljárás széles körű alkalmazását korlátozza (J.Chem.Soc.Chem.Comm 1985. 615). A nemesfém katalizátorok jelenlétében lejátszódó dehidrogéneződések is izokinolinokat adnak (Chem.Ber.60, 2602,11927/). A találmány tárgyát képező vegyület előzőeknél jobb előállítását tartalmazza egy korábbi szabadalmunk, melyben Lewjs-savak jelenlétében lejátszódó Bischler-Napieralski szintézissel állítottuk elő a 3,4- -díhidro-izokinolinokat (T 25548 sz. magyar közzétett szabadalmi bejelentés). Bár az említett találmányunk a különböző, 1-es helyzetben helyettesített 3,4-dilüdro-izokinolln vegyületeket igen jó termeléssel eredményezi,az 1-es helyzetben helyettesítetlen 3,4- -dihidro-izokinolin esetében a megfelő hexakolor-sztannátot csak 62%-os termeléssel szolgáltatja, melyből a bázis felszabadítása további kisebb veszteséggel jár. A találmányunk szerinti eljárás, mely az 1,2,3,4- -tetrahidro-izokinolin szelektív dehidrogénezését oldja meg, kiküszöböli a korábban ismert eljárások hiányosságait és a 3,4-dlhidro izokinolin nagy mennyiségben és tisztaságban történő előállítására minden eddiginél egyszerűbb és könnyen kivitelezhető módszer, Azt találjuk, hogy az 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin szerves oldószerben 80—130°-on elemi kénnel szelektíven dehidrogénezhető 3,4-dlhidro-izokinolinná. A reakció igen Jó termeléssel és nagy tisztaságban szolgáltatja a terméket. Oldószerként alkoholokat, aromás szénhidrogéneket, étereket stb. használunk. Találmányunk egyik előnyös módja szerint a reakciót toluolban vagy butanolban az oldószer forráspontján végezzük. A reakció során intermedierként képződő 1-merkapto-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin nem izolálható, kénhidrogén eliminációval spontán 3,4-dlhidro-izokinolinná alakul. A deliidrogénezés során a kenet 1 mól tetrahidro-izokinolinra számítva 1 5 mól mennyiségben alkalmazzuk, előnyös kivitelezési formánál a reakció teljes megvalósítása céljából fölöslegben használjuk, melyet a reakció befejeztével a feldolgozás során szűréssel távolítunk el a reakcióelegyből. A részleges dehldrogénezés az alkalmazott oldószertől és hőmérséklettől függően 4-20 óra alatt megy végbe. A reakcióelegy hűtése, a kénfelesleg kiszűrése, majd az oldószer lepárlása után a terméket olaj formájában kapjuk meg, amely kívánt esetben vákuumdesztillációval tovább tisztítható. A desztilláláson kívül sóképzéssel, valamint savas-vizes extrakcióval is tisztítható a termék. A reakció során 90-95% termeléssel kapjuk a 3.4- dihidro-izokinolint. Eljárásunk további részleteit a példákban közöljük, anélkül, hogy eljárásunkat a példaszerű leírásokra korlátoznánk. Példák 1. ) 30,0 g 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint 200 ml toluolban 15,0 g kénporral 6 órán át visszafolyató hűtő alatt 111 'T-on forralunk. Hűtés után a kenet kiszűrjük, a szűrletct 200 ml 5 tömeg%-os sósavoldattal extraháljuk. A vizes oldatot 40 tömeg%-os nátrium-hidroxiddal pH 10-ig lúgosítjuk, majd 250 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot nátrium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk. Maradékul 28,5 g 3,4-dihidro-izokinolint kapunk. 2. ) 30,0 g 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint 200 ml n-butanolban 15,0 gkénporrai7 órán át visszafolyó hűtő alatt 118 °C-on forralunk. Hűtés után a kenet kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A sűrű, olajszerű maradékot vákuumdesztilláljuk. 27,5 g 3,4- -dihidro-izokinolint kapunk, Fp.: 64-67 °C 79,98 Pa-on. 3. ) 6,0 g 1,2,3,4-tetrahldro-izokinolinMO mln-butanolban 3,0 g kénporral 7 órán át 118 °C-on forralunk. Hűtés után a kenet kiszűrjük, a szűrletet bepároliuk. A maradékot olajszerű termékből telített alkoholos pikrinsav oldattal pikrátot képezünk. 12,0 g 3.4- dlhidro-izokinolin-pikrátot kapunk. Op.. 176-177 °C. Irodalmi Op: 176-177° (J.Am.Chem.Soc. 72, 2962/1950/). 4. ) 6.0 g 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint 40 ml dioxánban 3,0 g kénporral 20 órán át visszafolyató hűtő alatt 101 c-on forralunk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz 60 ml étert adunk, a kivált kenet kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk. 5,7 g 3,4-dihidro-izokinolint kapunk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás 3,4-dihidro-izokinolin előállítására 1,2,-3,4-tetrahldro-Izokinolin dehidrogénezésével, azzal jellemezve, hogy a dehldrogénezést szerves ol-198.297 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
