198294. lajstromszámú szabadalom • Eljárás buténsav-amidok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 elegyet fél órán át 0 °C-on, majd egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A kivált didklohexil-karbamidot szűrjük, a szűrletet kétszer 15 ml 1 n sósav-oldattal, 15 ml vízzel, kétszer 15 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal és végül 15 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradék olajat die til -éterből kristályosítjuk. Kitermelés: 3,60 g (56%) cím szerinti vegyület. Op.: 77-79 °C. [ajjj = —36,8° (c= 2, metanol). Elemanalízis számított: C: 59,79, H: 5,96, N: 4,35%, talált: C: 59,81, H: 5,95, N: 4,32%. 6. példa N-[4-fenil-4-oxo-2(E)-butenoil]-S-benzil-(R)-dsztein-etil-észter 1,97 g (11,2 mmól) (E)-4-fenil-4-oxo-2-buténsavat és 3,08 g (11,2 mmól) S-benzil-(R)-dsztein-etilészter-hidrogénldoridot 50 ml vízmentes diklór-metánban szuszpendálunk, majd 0 °C-on hozzáadunk 1,13 g (11,2 mmól) N-metil-morfolint, majd 2,31 g (11,2 mmól) N,N-didklohexil-karbodiimidet. Fél órán át 0 °C-on majd egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük a reakdóelegyet, majd a kivált didklohexil-karbamidot szűrjük, a szűrletet kétszer 15 ml 1 n sósav-oldattal, 15 ml vízzel, kétszer 15 ml telített vizes nátrium-karbonát oldattal és végül 15 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. Kitermelés: 2,00 g (45%) cím szerinti vegyület. Op.: 86-88 °C. [ű]q5= —81,3° (c= 2, metanol). Elemanalízis: számított: C: 66,47, H: 5,83, N: 3,52%, talált: C: 66,01, H. 5,88, N: 3,73%. 7. példa N-[4-(4-me til-fenil )4-oxo-2 ( E)-b uten oil ](S)-alanin -etil észter 60 ml diklór-metánban 3,80 g (20 mmól) (E)-4 -(4-metil-fenil)-4-oxo-2-buténsavat és 3,07 g (20 mmól) (S)-alanin-etilészter-hidrogénkloridot szuszpendálunk. A szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 2,02 g (20 mmól) N-metil-morfolint, majd 4,12 g (20 mmól) N.N-didklohexil-karbodiimidet. A reakdóelegyet fél órán át 0 °C-on, majd egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált didklohexil-karbamidot szűrjük és a szűrletet kétszer 15 ml 1 n sósav-oldattal, 15 ml vízzel, kétszer 15 ml telített vizes nátrium-karbonát oldattal és végül 15 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítjuk.. Kitermelés: 2,30 g (40%) cím szerinti vegyület. Op.: 106-108 °C. -54° (c= 1, metanol. Hemanalízis: számított: C: 66,42, H:6,62, N:4,84%, talált: C: 65,98, H: 6,56, N: 4,65%. 8. példa N-{4-(4-metoxi-fenil)4-oxo-2(E)-butenoil]-(S)-alanin-etil észter 4 ,12 g (20 mmól) (E)4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-2- -buténsavat 40 ml vízmentes dikoór-metánban oldunk és hozzáadunk 3,07 g (20 mmól) £S)-alamn-etíl észter-hidrogénkloridot. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 2,02 g (20 mmól) N-metil-morfolint, majd 4,12 g (20 mmól) N,N-didklohexil-karbodiimidet 15 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatában. A reakdóelegyet fél órán át 0 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést egy órán át. A kivált diciklohexil-karbamidot szűrjük, a szűrletet kétszer 15 ml telített vizes nátrium-karbonát oldattal és végül 15 ml vízzel extraháljuk. A s jer vés fázist izzított magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot dietil-éte bői kristályosítjuk. Kitermelés: 2,56 g (42%) cím szerinti vegyület. Op.: 103-106 °C. HD = -56,6° (c= 2, metanol). Elemanalízis: számított: C: 62,94, H: 6,27, N: 4,58%, talált: C: 62,47, H: 6,11, N: 4,78%. 9. példa N-[4-(4-me toxi-fenil )4-oxo-2(E)-b utenoilj-ß-alanin-e til észter 3,50 g (17 mmól) (E)4-(4-metoxi-fenil)4-oxo-2- -buténsavat és 2,6 g (17 mmól)0-alanin-etilészter-hidrogcnkloridot 40 ml vízmentes diklór-metánban szuszpendálunk, a szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 1,72 g (17 mmól) N-metil-morfolint, majd 3,5 g (17 mmól) N.N-didklohexil-karbodiimidet. A reakdóelegyet fél órán át 0 °C-on, majd egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a diöklohexilkarbamid szűrése után a szűrletet kétszer 15 ml 1 n sósav-oldattal, 15 ml vízzel, kétszer 15 ml telített vizes nátrium-karbonát oldattal és végül 15 ml vízzel ext)aháljuk. A szerves fázist izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, azután az oldószert le pároljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. Kitermelés: 3.30 g (64%) cím szerinti vegyület Op.: 86-88 °C. Elemanalízis számított: C: 62,94, H: 6,27, N: 4,58%. talált: C: 62,45, H: 6,24, N: 4,66%. 10. példa N-[4-(4-klór-fenil)4-oxo-2(E)-butenoil]$-alanin-e til észter t>0 ml vízmentes diklór-metánban 4,21 g (20 mmól) (E)4-(4-klór-fenil)4-oxo-2-buténsavat és 3,07 g (20 mmól) 0-alanin-e til észter -hi drogénklori dot oldunk. A szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 2,02 g (20 mmól) N-metil-morfolint, majd néhány perc múlva 4,12 g (20 mmól) N.N-diciídohexil-karbodiimidet. A reakdóelegyet fél órán át 0 °C-on, majd egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A kivált diciklohexil-karbamidot szűrjük, a szűrletet 198.294 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
