198293. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált piperazinil-1,4-naftalin-dion származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 gédanyagokkal összekeverve és lenyelhető tabletta, szájüregi tabletta, pirula, kapszula, elixir, szuszpenzió, szirup, ostya, kúp vagy egyéb hasonló k&zítmény formájában is alkalmazhatjuk orálisan. A fenti gyógyszerkészítmények legalább 0,1% hatóanyagot tartalmaznak. A készítményekben a hatóanyag menynyisége természetesen változtatható, célszerűen közel 2-6Ó tömeg% hatóanyagot tartalmaz egy dózisegység. A hatóanyag mennyiségét úgy választjuk meg, hogy megfelelő dozírozást biztosíthassunk. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények orális dózisegység formájában előnyösen közel 5—200 mg hatóanyagot tartalmaznak. A tabletták, pirulák, labdacsok, kapszulák és hasonló készítmények a hatóanyagon kívül az alábbi segédanyagokat tartalmazhatják: kötőanyagot, például tragantgyantát, akácmézgát, kukoricakeményítőt vagy zselatint, segédanyagokat, például dikalcium-foszfátot, dezintegrálószert, például kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, alginsavat vagy hasonló anyagokat, síkosítóanyagot, például magnézium-sztearátot, édesítőszert, például szacharózt, laktózt vagy szacharint, vagy ízesítőszert, például mentát, gaulteria-olajat vagy cseresznyearomát. Ha a dózisegység-forma kapszula, a fenti anyagokon kívül folyékony hordozóanyagot is tartalmazhat. Különféle egyéb anyagokat is használhatunk, például bevonatként, vagy a dózisegység fizikai formájának egyéb módosítására. A tablettákat, pirulákat vagy kapszulákat például sellakkal, cukorral, vagy mindkettővel bevonhatjuk. A szirupok vagy elixírek a hatóanyagon kívül édesítőszerként szacharózt, konzerválószerként metil- és propil-parabeneket, festék- és ízesítőanyagként cseresznye- vagy narancsaromát tartalmazhatnak. Természetesen minden felhasznált anyagnak gyógyszerkönyvi tisztaságúnak és az alkalmazott mennyiségben nem toxikusnak kell lennie. Az (1) általános képletű hatóanyagokból nyújtott hatású készítményeket is formálhatunk. Parenterális alkalmazási mód esetén megfelelő tisztaságú, stabilitású és megfelelően adagolható készítményeket úgy állíthatunk elő a találmány szerinti eljárással, hogy közel 0,10-10,0 tömeg% hatóanyagot többértékű alifás alkoholban vagy ezek elegyében oldunk. Különösen alkalmasak a fenti célra a glicerin, propilénglikol és a polietilénglikolok. A polietilénglikolok nem illékony, szokásos körülmények között cseppfolyós halmazállapotú polietilénglikolok elegyéből állnak, amelyek mind vízben, mind szerves oldószerekben oldhatók és molekulatömegük 200-1500 körüli. Noha a fenti nem illékony polietilénglikolok különféle elegyeit használhatjuk, előnyösen 200-400 átlagos molekulatömegű pouetilénglikol-elegyeket használunk. A parenterális oldatok a hatóanyagon kívül különféle konzerválószereket is tartalmazhatnak, a bakteriális vagy gombás szennyeződés megakadályozására. A fenti konzerválószerekre példaként a mirisztil-gamma-pikolinium-kloridot, fenil-higany(11) nitrátot, benzalkónium-kloridot, fenetil-alkoholt, p-klór-fenil-alfa-glicerin-étert, metil- és propil-parabeneket és a timerozalt említjük. Gyakorlati okok miatt célszerű az antíoxidáns használata is. Antioxidánsként például nátrium-hidrogén-szulfitot, nátrium-metahidrogén-szulfrtot vagy nátrium-formaldehid-szulfoxilátot használhatunk. Általában az antíoxidáns koncentrációja 0,05—0,2 tömeg%. Az (1) általános képletű vegyületek inhalálásra is alkalmasak, szokásos aeroszol készítmények formájában. A találmányt közelebbről — a korlátozás szándéka nélkül — az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni. 1. példa 4-(3-Klór-l ,4-dioxo-2-naftil)-piperazin-l - -karbonsav-etil-észter előállítása 11,35 g 2,3-diklór-l,4-naftokinon, 15,8 g piperazin-1-karbonsav-etil-észter és 400 ml vízmentes etanol elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk.. A maradékot 300 ml diklór-metánban felvesszük és szilikagélen átszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük. 8,0 g cím szerinti vegyületet kapunk vörös kristályok formájában, olvadáspontja 120- 122 °C. 2. példa 2-Klór-3-[metil-[2-(metil-benzrl-amino)etil]-amino]-naftalin-l ,4-dion-hidrogén-klorid előállítása 5,6 g 2,3-dikIór-l ,4-naftokinon 150 ml vízmentes etanollal készült, kevert szuszpenziójához 4,5 g metil-[2-(metil-benzil-amino)-etil]-amint adunk. Az elegyet 16 órán át keverjük, majd egy órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és melegen szűrjük. Az elegyet ezután 10 °C-ra hűtjük és szűrjük. A kivált csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban 100 °C-on szárítjuk. 3,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, narancssárga kristályok formájában, olvadáspontja 188—190 X (bomlás közben). Az 1. és 2. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a megfelelő amin kiindulási vegyületekből és 2,3- -diklór-l,4-naftokinonból a 4. táblázatban ismertetett, 3-17. példa szerinti vegyületeket is. 198.293 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 6
