198292. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szalicilátok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Kiindulási anyag előállítása: 4-fenil-4-oxo-2(E)-b uténsa vanhidrid 30 g (0,170 mól) 4-fenil-4-oxo2(E)-buténsavat feloldunk 150 ml vízmentes diklórmetánban, majd 0 °C- ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 17,5 g (0,085 mól) N,N-diciklohexÍl-karbodiimid 50 ml metilénkloriddal készített oldatát adagoljuk az oldathoz. Az oldatot 3 órán át 0 °C-on keverjük. A kivált diciklohexil-karbamidot szűrjük, az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradék olajat metanolból kristályosítjuk. Kitermelés: 19,4 g (70%) 4-fenil-4-oxo-2(E)-buténsavanliidrid O.p.: 114-116 °C. 2. példa 4-(4-klór-fenll)-4-oxo-2(E)-buténsav-(2-karboxi-feníl)észter 6,32 g (0,033 mól) 4-(4-klór-fenil)4-oxo-2(E)-buténsavat és 5,82 g (0,03 mól) szalicilsav-terc-butüésztert 100 ml vízmentes diklórmetánban oldunk, majd 0 °C-ra hűtjük. Ezután 6,19 g (0,03 mól) N,N-diciklohexil-karbodiimid 20 ml-es vízmentes diklórmetánnal készített oldatát adagoljuk az oldathoz. A reakdóelegyet állandó keverés mellett két órán keresztül 0 °C-on tartjuk. A kivált didklohex-karbamidot szűrjük és a szűrletet 1 N sósav oldattal, vízzel, telített nátrium-karbonát oldattal és végül telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk, ezután izzított magnéziumszulfáton szárítjuk, majd lepároljuk. A kapott olajat 10 ml diklórmetánban feloldjuk, 0 °C-ra hűtjük és hozzáadagolunk 20 ml trifiuorecetsav és 20 ml vízmentes diklórmetán elegyét. Az oldatot 15 percen át 0 °C-on tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Egy óra után az elegyet lepároljuk és a maradék olajat etilacetátból kristályosítjuk. Kitermelés: 4,76 g (48%) cím szerinti vegyidet O.P.: 164-166 °C. 3. példa 4-(4-metil-fenil)-4-oxo-2(E)-buténsav-(2-karboxí-fenil)-észter 3,80 g (0,02 mól) 4-(4-metil-fenil)-4-oxo-2(E)-buténsavat és 3,88 g (0,02 mól) szalicilsav-terc-butilésztert 80 ml vízmentes diklórmetánban oldunk, majd 0 °C-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 4,12 g (0,02 mól) N,N-diciklohexil-karbodiimid 20 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát adagoljuk az oldathoz. Az elegyet két órán át 0 °C-on keverjük, majd a kivált diciklohexil-karbamidot szűrjük. A szűrletet 1 N sósav oldattal, vízzel, telített nátrium-karbonát oldattal és végül telített nátrium-klorid oldattal extraháljuk, ezután izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk. A kapott olajat feloldjuk 20 ml vízmentes diklórmetánban, 0 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 40 ml 1:1 arányú trifluorecetsav/diklórmetán elegyet. 15 percig 0 °C-on tartjuk, majd az oldat hőmérsékletét szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni, és egy óra után az oldószert vákuumban le pároljuk. Kitermelés: 2,80 g (45%) cím szerinti vegyület O.P.: 114-116 °C. 4. példa 4-(4-metoxi-fenll)4-oxo-2(E)-buténsav-(2-karboxi-fenfl)-észter 8,3 g (0,04 mól) 4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-2(E)-buténsavat és 7,85 g (0,04 mól)szalidlsav-terc-butilésztert 120 ml vízmentes diklórmetánban oldunk, majd 0 °C-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 8,3 g (0,04 mól) N,N-diciklohexil-karbodiimid 25 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát adagoljuk az oldathoz. Az elegyet két órán át 0 °C-on kevertetjük, a kivált diciklohexil-harbamidot szűrjük, és a szűrletet 1 N sósav oldattal, vízzel, telített nátrium-karbonát oldattal és végül telített nátrium-klorid oldattal extraháljuk, ezután izzított magnézium-szulfáton, majd lepároljuk. A maradék olajat 0 °C-on 25 ml trifiuorecetsav és 25 ml vízmentes diklórmetán elegyében feloldjuk. Az oldatot lassan szobahőmérsékletre melegítjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot etilacetátból kristályosítjuk. Kitermelés: 6,7 g (52%) cím szerinti vegyilletet O.p.: 150-152 "C. 5. példa 4-fenil4-oxo-2(E)-buténsav-(2-karboxi-fenll)-észter 8,1 g (0,046 mól) 4-fenii-4-oxo-2(e)-buténsavat és 9.0 g (0,046 mól) szalicilsav-terc-butilésztert 60 ml vízmentes diklórmetánban oldunk, majd 0 °C-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 9,5 g (0,046 mól)N,N-diciklohexil-karbodiimid 20 ml vízmentes diklórmetánna! készített oldatát adagoljuk az oldathoz. Az elegyet 20 órán keresztül 0 °C-on kevertetjük. Ezután a kivált diciklohexil-karbamidot szűrjük és a szűrietet 1 V sósav oldattal, vízzel 5%-os nátrium-karbonát oldattal és végül telített nátrium-klorid oldattal extraháljuk. Ezt követően az oldatot izzított magnéziuni-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk. A maradék olajat vizes hűtés közben I 20 ml vízmentes diklórmetán és trifiuorecetsav 1 :l arányú elegyében oldjuk és szobahőmérsékleten egy órán át állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot etilacetátból kristályosítjuk. Kitermelés: 7,5 g (55%) cím szerinti vegyületet O.p.: 154 156 °C Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás E és/vagy Z konfigurációjú (I) általános képlet»! 4-(szuhsztituált-fenil)4-oxo-2-buténsav-szalidlitok előállítására- ahol az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1 -4 szénatomszámú alkil- vagy 1 -4 szénatomszámú alkoxicsoport -azzal jellemezve, hogy a. egy (II) általános képletű vegyületet - mely képletben R2 jelentése I -6 szénatomos alkilcsoport — egy megfelelő konfigurációjú (III) általános képletű helyettesített buténsawal mely képletben R jelentése a tárgyi körben megadottal egyezik - vagy karbo élcsoporton aktivált származékával reagáltatunk, majd a jelenlévő 1 6 szénatom alkilcsoportot eltávolítjuk, vagy b. szalicilsavat egy a C=C kötései körül megfelelő konfigurációjú (IV) általános képletű vegyülettel - mely képletben R jelentése a tárgyi körben megadottal egyezik, és amely vegyilletnek a C=C kötései megfelelő konfigurációjú -reagáltatunk. 198.29 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
