198217. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás szteroid-észterek előállítására
3 HU 198217 B 4 mékeket gyógyszerként kívánják felhasználni, mert utóbbiakra nézve a hatósági előírások - egyebek között a hatóanyag tisztaságát illetően - szélsőségesen szigorúak. B. Neises és W. Steglich egy cikkéből (Angewandte Chemie Int. Ed. Engl. 17 (1978) 522. old.) ismeretes továbbá, hogy egy alkohol és egy sav között diciklohexil-karbodiimid-kondenzálószer (a továbbiakban: DDC) jelenlétében lejátszódó észterképződés elősegíthető 4-(dimetil-amino)-piridin (a továbbiakban: DMAP) katalitikus mennyiségének hozzáadásával. A melléktermékek képződése a cikk szerint gátolt. A közlemény viszont csak kis Szénatomszámú alkanolokkal folytatott vizsgálatokat ismertet. Kristályos termékeket csak szilikagél oszlopon végzett tisztítás utón nyertek. Midőn a B. Neises cikkében leirt eljárást alkalmaztuk a jelen találmány szerinti szteroidészterek előállítására, azt tapasztaltuk, hogy N-acil-karbamid-származékok melléktermékként mégis képződtek. E melléktermékeket körülményes volt eltávolítani, s felismertük azt az összefüggést is, miszerint mennél nagyobb az alkalmazott sav relativ molekulatömege, annál nehezebb eltávolítani a képződött mellékterméket. A reagens-szteroidot és savat molárisán azonos mennyiségben alkalmazva a reakció végén ót nem alakult szteroid mindig található volt, ami azt mutatta, hogy a felhasznált karbonsav egy része N-acil-karbamidok képzésére használódott el. Amikor drága, nagyobb relatív molekulatömegű karbonsavakat használunk reagensként, eléggé kedvezőtlen, hogy ezek a vegyületek az N-acil-karbamidok képződéséhez vezető mellékreakciókban használódnak el. A fentiekből kitűnik, hogy a szóban forgó szteroidészterek előállítása az ismert módszerek alkalmazásával semmiképp sem problémamentes. További problémák merülnek fel akkor, ha az előállított észtereket gyógyászati alkalmazásra szánják, és ezért elengedhetetlen, hogy gyártásukat ipari méretben úgy valósítsák meg, hogy a termék tiszta, elszíneződéstől mentes legyen. A találmányhoz vezető felismerés abban áll, hogy meglepő módon azt tapasztaltuk: a fent említett nehézségek elkerülhetők, amennyiben valamely erős sav és egy olyan piridinszórmazék kombinációját alkalmazzuk, amely a 4-helyzetben tercier aminocsoportot tartalmaz. E két vegyület kombinációjának alkalmazása révén az N-acil-karbamidok képződése olyannyira visszaszorítható, hogy jelentéktelen mértékűvé válik, s az előállítani kivánt szteroidészterek tisztán, mindenfajta elszíneződéstől mentesen kapjuk meg. A találmány szerinti eljárással összhangban (vö. az 5-8. példákkal) a megfelelő szteroid-hidroxi-vegyületek, kitűnő hozammal Ó8zterezhetők a megadott karbonsavakkal, s a kapott észterek tisztasága és színe is minden követelményt kielégít. Az említett magas hozamok eléréséhez a reagens karbonsavat és a szteroid-hidroxivegyületet megközelítőleg azonos moláris mennyiségben alkalmazzuk. Az észterképzést valamilyen közömbös szerves oldószerben kell végezni, valamely karbodiimid-vegyületet használva kondenzálószerként, valamilyen erős sav és egy olyan piridinszórmazék jelenlétében, amely a 4- -helyzetben tercier aminocsoportot - így például di-(rövidszénláncú alkil)-amino-, pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy 4-metil-l-piperidino-csoportot tartalmaz. Annak ellenére, hogy mind a 4-(terc-amino)-piridint, mind az erős savat célszerűen katalitikus mennyiségben alkalmazzuk, előnyösnek találtuk, ha az erős sav moláris mennyisége az alkalmazott 4-(terc-amino)-piridinénél kisebb. A megadott biológiailag értékes karbonsavakkal észterezett szteroidalkoholok előnyösen szintetizálhatok a találmányunk szerinti eljárással. Az észterek eme csoportjának nagy gyógyászati jelentősége van, példának okáért azért, mert számos daganatellenes hatóanyagot és nyújtott hatású hormonkészítményt is magába foglal. A találmány célja eljárás kidolgozása nagytisztaságú (I) általános képletű szteroidkarbonsavészterek előállítására - a képletben az A gyűrű, Rz, R2’, R3 és R3' jelentése a fentiekben megadott - javított hozammal, a termék megjelenésének, színének egyidejű javítása mellett. A találmány szerinti eljárásban szteroidhidroxivegyületekként például a következők jöhetnek számításba: ösztra-1,3,5 (lO)-trién -17-on-3-ol, -3,17-diol, -3,17-diol-3-acetát, androsztán,-17-on-3/3-ol androszt-4-én-3-on-17g-ol, androszt-5-én, -17-on-3ß-ol ösztr-4- -én, -3-on-17ß-ol, pregn-4-én-3,20-dion-21--ol, -3,20-dion-llß,17,2l-triol vagy -3,11, 20- -trion-17,21-diol, pregna-l,4-dién, -3,20-dion-ll,17,21-triol, kolesztán - és koleszt-5- -én-3/3-ol A szteroidvegyületekben jelenlévő azon hidroxilcsoportok, amelyeknek észteresitését a találmány szerinti eljárással nem hajtjuk végre, lehetnek szabadok, vagy valamely kisszénatomszómú alkánmonokarbonsawal észterezettek. Különösen kedvezően alkalmazható szteroidalkoholok az ösztradiol, tesztoszteron, 19- nortesztoszteron, dezoxikortikoszte ron, kortizon, hidrokortizon, prednizon és a prednizolon. A legelőnyösebb vegyület a 19- -nortesztoszteron és a prednizolon. Azok a karbonsavak, amelyek a találmány szerinti eljárás segítségével szteroidésztereket. képezhetnek, igen különböző molekuláris felépítésűek lehetnek, de általában jellemző rájuk az, hogy beszerzésük vagy elöállitásuk költséges. A találmány szerinti eljárás értelmében azon karbonsavak alkalmazása előnyös, ame-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
