198212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-imidazolok előállítására
3 HU 198212 B 4 egy, a reakció szempontjából inert oldószerben körülbelül 0 °C és az oldószer forráspontja kózótti hőmérsékleten. Savként főleg forró, koncenrált kénsavat vagy polifoszforsavat alkalmazhatunk. Ha kénsavat használunk, körülbelül 50 és 90 °C között, előnyösen kb. 70 °C-on végezzük a reakciót. Lewis savakat, úgymint aluminium-trikloridot vagy titán-tetrakloridot is alkalmazhatunk egy, a reakció szempontjából inert oldószerben, úgymint benzolban, vagy toluolban, kb. 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A diasztereomereket az ismert eljárásokkal választhatjuk el, úgymint egy alkalmas oldószerrel, úgymint izopropanollal végzett átkristályositással vagy triturálással, például egy alkohol-éter-oldószerrel, úgymint izopropanol-dietiléterrel. Mind a .Rác" mind a ,±" megjelölés a két optikailag aktív enantiomer 1:1 arányú racém elegyét jelenti. Az (I) általános képletű új vegyületek hasznosak az aldóz-reduktáz-enzim inhibitoraiként a diabetes krónikus szövődményeinek, úgymint a diabetikus hályogok retinopátia és neuropátia kezelésében. A kezelés magában foglalja ezen állapotoknak mind a megelőzését, mind a csökkentését. A vegyületeket szükség esetén a kezelendő páciensnek sokféle szokásos adagolási mód szerint adhatjuk be, igy orális, parenterális és helyi adagolással. Általában ezeket a vegyületeket orálisan vagy parenterálisan adagoljuk körülbelül 0,05 és 25,0 mg testsúly/kg adagban naponta a kezelendő személynek, előnyösen körülbelül 0,1 és 10 mg/kg/nap adagban. A dózis azonban szükség szerint változik a kezelendő személy állapotától függően. Minden esetben az adagolásért felelős személy határozza meg az egyes páciensek megfelelő dózisát. A találmány szerinti új vegyületek adagolhatók egyedül vagy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal kombinálva, akár egyszeri, akár többszöri dózisokban. Alkalmas gyógyszerészeti hordozóanyagok lehetnek az inert szilárd hígító vagy töltőanyagok, a steril vizes oldatok és különféle szerves oldószerek. Az új (I) általános képlett! vegyületek és a gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagok összekeverésével előállított gyógyszerkészítmények könnyen adagolhatók különféle adagolási formákban, úgymint tabletták, porok, cukorkák, szirupok, injektálható oldatok és hasonlók formájában. Ezek a gyógyszerkészítmények kívánt esetben további alkotórészeket, úgymint izanyagokat, kötőanyagokat, vehiculumot és hasonlókat tartalmazhatnak. igy orális adagolási célokra olyan tablettákat, alkalmazhatunk, amelyek különféle vehiculumokat, úgymint nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és kalcium-foszfátot tartalmaznak különféle szétesést elősegítő anyagokkal, úgymint keményítővel, alginsavval és bizonyos komplex szilikátokkal és kötőanyagokkal, úgymint polivinil-pirrolidonnal szukrózzal, zselatinnal és akácmézgával együtt. Ezen felül sikositó anyagok, úgymint magnézium-eztearót, nátrium-lauril-szulfát és talkum, gyakran hasznosak tablettázási célokra. Hasonló típusú szilárd kompozíciók alkalmazhatók lágy és kemény zselatinkapszulák töltőanyagaként is. Erre a célra előnyös anyagok a laktóz vagy tejcukor és a nagymolekulasúiyú polietilén-glikolok. Ha vizes szuszpenziókat vagy elixíreket kívánunk előállítani orális adagolásra, a hatóanyagot különféle édesitővagy Ízesítőszerekkel, színező anyagokkal vagy színezékekkel és kívánt esetben emulgeáló vagy szuszpendáló szerekkel elegyíthetjük, higitószerekkel, úgymint vízzel, etanollal, polién-glikollal, glicerinnel és ezek kombinációival együtt. Parenterális adagolásra az (I) általános képletű vegyületeknek szézám- vagy földimogyoróolajjal, vizes propilén-glikollal készített, vagy steril vizes oldatát alkalmazhatjuk. Az ilyen vizes oldatokat megfelelően pufferolni kell szükség szerint, és a folyékony higitószert először izotóniássá kell tenni megfelelő mennyiségű konyhasó vagy glükóz alkalmazásával. Ezek a különleges vizes oldatok különösen alkalmasak intravénás, intramuszkuláris, szubkután és intraperitoneális adagolásra. Ebben a vonatkozásban az alkalmazott steril vizes közegek könnyen hozzáférhetők a szakterület szerinti standard technikák szerint. Az (I) általános képletű vegyületeket nemcsak vizes parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására alkalmazhatjuk előnyösen a fent leirtak szerint, hanem sokkal inkább olyan gyógyszerkészítmények előállítására, mint amilyenek a szemészetben alkalmazható oldatok. Az ilyen szemészeti oldatok különleges jelentőségűek a diabetikus eredetű hályog helyi kezelésében. Ezért a diabetikus eredetű hályogok kezelésére a találmány szerinti- vegyületeket a kezelendő személy szemébe adagoljuk a kezelés szükségessége esetén olyan szemészeti készítmény formájában, amelyet a szokásos gyógyszerészeti gyakorlat szerint állítunk elő [Id. pl. a .Remington’s Pharmaceutical Sciences' 15. kiadás 1488-1501 idézetét (Mack Publishing Co., Easton, Pa.)]. A szemészeti készítmény az (I) általános képletű vegyületeket kb. 0,01 - kb 10 térfogatX-ban, előnyösen 0,05-0,5 térfogatX-ban tartalmazza, gyógyszerészetileg elfogadható oldatban, szuszpenzióban vagy kenőcsben. A koncentrációban bizonyos változtatás szükségszerűen előfordulhat az alkalmazott vegyülettől és a kezelendő személy állapotától és hasonlóktól függően, és a kezelésért felelős személy határozza meg az egyedi kezelendő személy számára a legalkalmasabb koncentrációt. A szemészeti készítmények előnyösen olyan steril vizes oldatok, amelyek kívánt esetben to-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
