198207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eburnamenin származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 198207 B 10 A cisz dihidro-apovinkaminsav-észterek átalakítását az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek körébe eső cisz dihidro-apovirikaminokká a bi) eljárásban leírtak szerint valósíthatjuk meg. Itt is azt tapasztaltuk, hogy a reakció inverzió lejátszódása közben megy végbe: nevezetesen, az .A" epimer dihidro-apovinkaminsav-észterból, ahol az alkoxi-karbonil-csoport térállása ekvatoriális, axiális térállású hidroxi-metil-csoportot tartalmazó cisz dihidro-apovinkaminolt nyerünk, a ,B" epimerből pedig, ahol az alkoxi-karbonil-csoport térállása axiális, ekvatoriális térállású hidroxi-metil-csoportot tartalmazó cisz dihidro-apovinkaminolt kapunk. A b2) eljárás szerint kapott cisz dihidro-apovinkaminsav-észter származékokat kivént esetben a bi) eljárásban leírtak szerint kinyerhetjük, vagy savaddíciós sókká alakíthatjuk. Hasonló módon, a belőlük kapott cisz dihidro-apovinkaminol származékokat is kívánt esetben acilezhetjük vagy alkilezhetjük, mindenben a bi) eljárásban leírtak szerint eljárva, vagy kivánt esetben savaddíciós sókká alakíthatjuk őket. A c) eljárásban valamilyen racém cisz vagy transz vagy optikailag aktiv cisz vagy transz (Illa) általános képletű, axiális alkoxi-karbonil csoportot tartalmazó dihidro-apovinkaminsav-észtert valamilyen komplex fémhidriddel, előnyösen litium-alumínium-hidriddel, valamilyen dipoláros aprotikus oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban redukálunk, ekkor inverzió lejátszódása közben az ekvatoriális hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (la) általános képletű dihidro-apovinkaminol származékhoz jutunk. Ezt acilezhetjük, vagy alkilezhetjük és/vagy savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A redukciót, az acilezést és alkilezést az ai) eljárásban leírt módon végezhetjük el. A találmány szerinti ai), bi) és ci) eljárásokkal kapott (II), (Illa), (Illb), (la) és (Ib) általános képletű vegyületek kinyerését úgy végezhetjük, hogy a reakcióelegyból a katalizátort vagy a kémiai redukálószer maradványait kiszűrjük, és az így kapott oldatot bepároljuk, majd a maradékot valamilyen vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például diklórmetán, kloroform, diklór-etán, benzol, touol elkeverjük, kivánt esetben lúgosítjuk, előnyösen 5%-os nátrium-karbonát oldattal, elválasztjuk, majd vízzel mossuk, végül szárítás után bepároljuk. A bepárlási maradékként nyert nyers terméket kivánt esetben átkristályosítással tisztítjuk. A találmány szerinti ai), bi) és ci) eljárások bármelyik reakciólépésében nyert (II), (Illa), (Illb), (la) és (Ib) általános képletű vegyületeket kivánt esetben savaddíciós sókká alakíthatjuk. A savaddíciós sóképzést valamilyen közömbös oldószerben, például valamilyen 1-6 szénatomos alifás alkoholban, vagy valamilyen dipoláris aprotikus oldószerben, mint amilyen az éter, aceton végezhetjük úgy, bogy a (II), (Illa), (Illb), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületet a fenti oldószerben oldjuk, majd az oldathoz addig adagoljuk a megfelelő savat, illetve a sav fenti oldószerrel készített oldatát, míg az elegy kémhatása enyhén savassá nem válik. Ezután a kivált savaddíciós sót a reakcióelegyből valamilyen alkalmas módon, például szűréssel elkülönítjük. Az (la) vagy (Ib) általános képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoróolaj, olíva olaj stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, így különösen szilárd alakban, például gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, így zselatin kapszula, pirula, kúp stb. formájában készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles tartományon belül változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesitőszereket, emulgeálószereket, stb. is tartalmazhatnak. Elkészítésük szokásos módszerekkel, például - szilárd készítmények esetében - a komponensek szitálásával, keverésével, gran Hálásával és préselésével történhet. A készítményeket további szokásos gyógyszertechnikai műveleteknek, például sterilezésnek is alávethetjük. A találmány közelebbről az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. 1 példa (-)-3S, 16R,14S-14,15- dih idro-14-metoxikarbo~ nil-eburnamenin (Illa) 47 g (+)-3S,16R-14-metoxikarbonil-eburnamenint 380 ml inetilalkoholban szuszpendálunk, nitrogénnnel öblítünk és 12 g 10%-os csontszenes palládium 50 ml dimetilformamidban készült szuszpenzióját hozzáöntjük. Szobahőmérsékleten 25 ml hangyasavat adunk a szuszpenzióhoz és 50 °C-on másfél órát keverjük nitrogén atmoszférában. Az oldathoz ezután 300 ml vizet adunk és kiszűrjük a katalizátort. A katalizátort két részletben összesen 100 ml 50%-os vizes metanollal mossuk. Az oldatról csökkentett nyomáson 300 ml -t ledesztillálunk és a maradékhoz intenzív keverés közben vizes ammóniát csurgatunk pH 9 értékig. A kivált anyagot szűrjük, vízzel, majd desztillált vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk. Tömege: 47 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
