198207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eburnamenin származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
gyógyászatban végtagi értágítóként erednie- tésót is. A kapott adatokat az 1. táblázatban nyesen alkalmazott pentoxifillin (Trental) ha- tüntettük fel. 5 HU 198207 B 6 1. táblázat A vizsgált vegyületek hatása az artéria femorális véráramlására i.v. beadás mellett vegyület dózis mg/kg állatok száma véráramlás (az érpályán átfolyó vérmennyiség) ml/perc hatáhatás-tartam bea iás előtt maximális változás beadás után % (-)-3R,16S,14S-14, 15-dihidro-14-hidroximetil-eburnamenin (18. példa) 1.0 4 5C.5 53.7 +6.3 0.25 (+)-3R,16S,1411-14, 15-dihidro-14-hidroximetil-eburnamenin (17. példa) 1.0 1 47.5 53.2 + 12 1.0 (+)-3S,16R,14S-14, 15-dihidro-14-hidroxi-metil-eburnamenin (4. példa) 1.0 2 300 52.5 +75 2.0 (-)-3S,16R,14R-14, 15-dihidro-14-hidroxi-metil-eburnamenin 0.1 8 41 104 + 154 1.5 (3. példa) 1.0 8 42 116 + 176 11.0 pentoxifillin 1.0 5 32.4 33.4 +3.1 1.8 A táblázat eredményeiből látható, hogy a találmány szerinti eljárásokkal előállitott vegyületek perifériás értágító hatása lényegesen felülmúlja az ismert perifériás értágitó pentoxifillin hatását. A táblázatban látható hatástartam értékek nagyon figyelemreméltóak: a 3. példában leírtak szerint előállított vegyület azonos dózisban tízszer olyan hosszú ideig hatásos, mint a pentoxifillin. Ez a vegyület a pentoxifillinnel összehasonlítva még tízszer kisebb dózisban is 154%-os véráramlás fokozó hatást mutat azonos hatástartam mellett. A találmányt az alábbiakban ismertetjük részletesen. Az aj) eljárásban valamilyen (IV) általános képle tű racém vagy optikailag aktiv transz apovinkaminsav-észterböl kiindulva, azt valamilyen komplex fémhidriddel, mint amilyen a litium-alumínium-hidrid, redukáljuk. A redukciót valamilyen dipoláris-aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietil-éterben, diizopropil-éterben, etilénglikol-dimetiléterben, előnyösen tetrahidrofurár ban hajtjuk végre, -70° és +20 °C, előnyösen -18° és +20 °C közti hőmérsékleten. A kapott (II) általános képletű apovinkami- 45 nőit kívánt esetben acilezzük vagy alkilezzük és/vagy katalitikus hidrogénezéssel telítjük. Hidrogénező katalizátorként fémeket, mint amilyen a palládium, platina, valamint ezek oxidjai, használhatunk. A katalitikus hidrogé- 50 nézést olyan katalizátorok jelenlétében is elvégezhetjük, amelyeket előzőleg valamely hordozó, így például csontszén, szilícium-dioxid, alumínium-oxid felületére csaptak le, A reakcióban előnyösen platina(IV)oxid katalizá- 55 tort használunk, a hidrogénezést valamilyen alkoholos, előnyösen metilalkoholos vagy etilalkcholos vagy alkoholos-vizes közegben, előnyösen valamilyen szervetlen sav vagy erős szerves sav, így például sósav, ecetsav, 60 propionsav jelenlétében végezzük, 20-60 °C, előnyösen szobahőmérsékleten, az alkalmazott nyomós atmoszferikus nyomástól 10 atmoszféráig terjedhet. A katalitikus hidrogénezés végén a 14- 65 -es helyen axiális térállású hidrogénatomot 5
