198206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotriazin-dioxid származékok előállítására
5 HU 198206 B 6 amelyeknek ismert a hatása (piroxikám és ketoprofen). A találmány szerinti eljárással előállítható más oxikám-észter vegyúletek is hasonló eredményeket biztosítanak. A találmány szerinti eljárással előállítható oxikám-észtereket orálisan, párénterálisan vagy topikálisan adhatjuk be gyógyszerkészítmények alakjában. Ezeket a vegyületeket általában körülbelül 5.0 mg és körülbelül 1000 mg mennyiség között adjuk be a betegeknek gyógyszerkészítmények formájában, de szükség esetén a mennyiség ettől eltérő lehet a kezelt beteg súlyétól és egészségi állapotától, valamint a beadás módjától függően. A leginkább alkalmazott hatóanyagmennyiség körülbelül 0,08 - 16 mg/kg testsúly naponta. Ezenkívül eltérések lehetségesek e mennyiségektől a kezelendő betegtől és annak reakciójától a gyógyszerre, valamint a választott gyógyszerkészítmény formájától és a beadás időközétől, illetve gyakoriságától függően. Bizonyos esetekben az adagolási szint nem éri el a fent megadott szintet, más esetekben az adagolási szint fölé is emelkedhet anélkül, hogy káros mellékhatásokat okozna. Ilyen nagyobb adagokat néhány kisebb adagra elosztva a nap folyamán adjuk be a betegnek. A találmány szerinti eljárással előállítható oxikóm-észterek általában valamely gyógyszerészetileg elfogadható vivöanyaggal készített gyógyszerként adhatók be az előzőekben említett három úton. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket, ezeket az új gyógyászati szereket az adagolási formák széles változatában adhatjuk be a betegnek, igy például különböző gyógyszerészetileg elfogadható közömbös vivőanyagokkal kombinálva tabletták, kapszulák, pasztillák, pirulák, kemény cukorral bevont pirulák, porok, spray-k, krémek, kenőcsök, kúpok, gélek, paszták, öblítőszerek, balzsamok, vizes szuszpenziók, befecskendezhető oldatok, elixírek, szirupok és hasonlók alakjában. Ilyen vivőanyagok a szilárd hígitóanyagok vagy töltőanyagok, sterilis vizes közegek és különböző nem mérgező szerves oldószerek és hasonlók. Ezenkívül az orális gyógyszerkészítményeket megfelelő módon édesíthetjük és/vagy illatosíthatjuk is. Általában a találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati hatóanyagok az ilyen adagolási formákban körülbelül 0,5 tömeg5í-tól körülbelül 90 tömeg?í-ig terjedő koncentrációkban lehetnek jelen. Orális beadásra készült tabletták, amelyek különböző tablettamasszákat tartalmaznak, igy mikrokristályos cellulózt, nátríum-citrátot, kalcium-karbonátot, dikalcium-foszfátot és glicint foglalnak magukban, keverve lehetnek különböző szétesést elősegítő anyagokkal, igy keményítővel - előnyösen kukorica-, burgonya- vagy tapoikakeményitővel, alginsavval és bizonyos komplex szilikátokkal, továbbá szemcse-kötőanyagokkal, igy polivinil-pirrolidonnal, szukrózzal, zselatinnal és arabgumival. Ezenkívül csúsztatóanyagokat, igy magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot, nagyon gyakran használunk tablettázási célokra. Hasonló típusú szilárd készítményeket is használhatunk zselatin-kapszulákban, " .előnyös anyagok a laktóz, tejcukor, valamint a nagy molekulasúlyú polietilén-glikolok. Abban az esetben, ha vizes szuBzpenziókra és/vagy elixírekre van szükség orális beadás céljából, akkor a hatóanyagot kombinálhatjuk különböző édesítő vagy illatosító anyagokkal, színezőanyagokkal és kívánt esetben emulgeáló és/vagy szuszpendáló szerekkel, valamint hígítóanyagokkal, így vízzel, etanollal, propilén-glikollal, glicerinnel és ezek különböző komb i nációival. Parenterális beadásra ezeknek az oxikám-észtereknek szezámolajjal vagy földimogyoróolajjal vagy vizes propilén-glikollal készített oldatait használhatjuk. A vizes oldatokat szükség esetén megfelelően pufféról juk (pH >8) és a folyékony higitóanyagot először izotóniássá tesszük. Ezek a vizes oldatok alkalmasak . intravénás injekciók céljára. Az olajos oldatok alkalmasak intraartikuláris (ízületbe adható), intramuszkuláris és szubkután befecskendezésre. Ezenkívül az (I) általános képletű oxikám-észtereket topikális gyógyszerkészítmények alakjában is használhatjuk gyulladásos bőr- vagy szembetegségek kezelésére és ezeket a készítményeket krémek, kocsonyák, paszták, kenőcsök, oldatok és hasonlók alakjában visszük rá a felületre szabványos gyógyszerészeti módszerek szerint. A találmány szerinti eljárással előállítható (T) általános képletű vegyületek gyulladásgátló hatását az előzőekben említett szabványos karragenin által okozott patkányláb-ödéira teszten mutatjuk be. Ennél a tesztnél a gyulladásgátló hatást 150-190 gram súlyú hím albíno-patkányok hátulsó mancsában előidézett ödéma százalékos csökkentéseként határozzuk meg. A karragenint szubplantárisan fecskendezzük be 0,05 ml 1%-os vizes szuszpenzió alakjában egy órával a hatóanyag orális beadását követően. A hatóanyagot rendszerint vizes oldat alakjában alkalmazzuk. Az ödéma alakulását meghatározzuk oly módon, hogy mérjük a mancs térfogatát a karragenin befecskendezésekor és három órával a karragenin befecskendezése után. A térfogatnövekedés három órával a karragenin befecskendezése után jelzi az egyéni reakciót. A hatóanyagokat akkor tekintjük hatásosnak, ha a reakciókülönbség a hatóanyaggal kezelt állatok (hat patkány/csoport) és a kontroli-csoport között, amely csak vivőanyagot kapott, jelentős mértékű, összehasonlítva azokkal az eredményekkel, amelyeket valamely szabványos vegyület, igy fenil-butazon, ad 33 nig/kg mennyiség orális beadása esetén. 5 1° 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
