198204. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin származékok előállítására
3 HU 198204 B 4 mérgezett katalizátort [Org. Synt. Coll. Vol. 3, 629 (1955)]. A találmányunk szerinti parciális hidrogénezést előnyösen szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hajthatjuk végre. Előnyösen inert szerves oldószeres közegben dolgozhatunk. A reakcióközeg szerepét különösen előnyösen kis szénatomszámú alifás alkoholok (pl. metanol vagy etanol) tölthetik be. A keletkező (IB) képletű vegyületet ismert módon izolálhatjuk, pl. a katalizátor szűrése és a szűrlet bepérlása útján. A kapott (I) általános képletű vegyületet ismert módon alakíthatunk savaddíciós sóvá. A sóképzéshez előnyösen gyógyászatiig alkalmas szervetlen vagy szerves savakat alkalmazhatunk (pl. sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, salétromsavat, illetve maleinsavat, fumársavat, tejsavat, almasavat, borkősavat, borostyánkösavat stb.}. A sóképzést előnyösen oly módon végezhetjük el, hogy a (I) képletű bázist inert szerves oldószeres közegben reagáltatjuk a megfelelő sav mólekvivalens mennyiségével. Egy savaddíciós sóból a (I) általános képletű vegyületet megfelelő bázissal történő kezeléssel ismert módon felszabadíthatjuk. A (I) általános képletű új vegyületek - mint már említettük - értékes gyógyászati közbenső termékek. A (I) általános képletű vegyületek katalitikus hidrogénezéssel a (VIII) képletű igen értékes anxioszelektív hatású 8-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-8-aza-spiro(4,5)dekán-7,9-dionná (Buspiron) alakíthatók. Az eljárás előnye, hogy a Buspiront ipari körülmények között is kedvezően megvalósítható módon, jó kitermeléssel tiszta állapotban teszi hozzáférhetővé. A találmányunk szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (II) képletű propin-származék új vegyület, amely 8-aza-spiro(4,5)dekán-7,9-dion és propargil-bromid reakciójával állítható elő. Ezt az eljárást T/45 992 számon közzétett szabadalmi bejelentésünkben ismertetjük. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük; anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 8- {4-[4-(2-pirímidinil)-l-piperazinil]- b u t-2- -inil}-8-azaspiro(4,5)dekán-7,9-dion előállítására Keverővei és visszafolyató hűtővel ellátott 250 ml-es gömblombikban 20,5 (0,1 mól) 8-aza-spiro(4,5)dekán-7,9-dion-8-propin(2)-t, 25 m3 dioxánt, 17,2 (0,105 mól) l-(2-pirimi-dinil)-piperazint, 3,6 g paraformaldehidet és 0,2 g réz(II)acetátot mérünk be. A reakcióelegyet 3 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, vízbe öntjük és 3x50 ml benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos oldatokat aktív szénnel derítjük és fo?'ró vízfürdőn oldószermentesitjük. 33,95 g cim szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 89X, op.: 78-80 °C (petroléterből). Analízis: O21H27N5O2 összegképletre (381,49): számított: C%=66,12; H%=7,13; NX=18,36; talált: C%=66,02; HX=7,22; NX=18,30. 2. példa 8-{4-[4-(2- piriinidinil)-l-piperazinil]-but-2- -i/ii7j-8-aza-spiro(4,5)dekán-7,9-dion előállítása 15,6 g (0,11 mól) metil-jodidból és 2,68 g (0,11 g-atom) magnéziumból 170 ml vízmentes éterben Grignard-vegyületet készítünk, majd erőteljes keverés közben hozzácsepegtetjük 20,5 g (0,1 mól) 8-aza-spiro(4,5)dekén-7,9-dion-8-propin-(2) 50 ml vízmentes éterrel képezett oldatát. A reakcióelegyet a metán-gáz fejlődés megszűnéséig forraljuk, majd 3 g (0,1 mól) trioximetilént (vagy 0,1 mól vízmentes formaldehid-gázt) adagolunk be. A reakcióelegyet további 4 órán át forraljuk, majd 10 g ammónium-klorid 35 ml jeges-vizes oldatához öntjük. Az éteres oldatot elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot (22,8 g 96%) további tisztítás nélkül 3,9 g (0,1 mól, nátrium-aniid 70 ml vízmentes benzollal képezett szuszpenziójával elegyítjük, majd az ammóniagáz-fejlődés megszűnte után szobahőmérsékleten 19 g (0,1 mól) p-toluol-szulfonil-kloridot adagolunk be. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet három órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd egymás után 40 ml vízzel, 40 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és ismét 40 ml vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A benzolos oldathoz 17,2 g (0,105 mól) l-(2-pirimidinil)-piperazint adunk és két órán át a reakcióelegy forráspontján melegítjük. A reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával majd vízzel mossuk, a benzolos oldatot vákuumban oldószermentesítjük. A maradékot petroléterben felvesszük, a kristályokat szűrjük. Fehér kristályok alakjában 23,65 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 62X, op.: 78- -79 °C. Analízis: C21H27N5O2 összegképletre (381,49): számított: C%=66,12; HX=7,13; NX=18,36; talált: C%=65,85; H%=7,02; NX=18,10. 3. példa 8~{4-[4-(2-ph-imidinil)-l-piperazinil]-butén-2- -il}-8-(iza-spiro(4,5)dekán-7,9-dion előállítása Hidrogénező berendezésbe bemérünk 38,15 g (0,1 mól) 8-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-but-2-inil}-8-aza-spiro(4,5)dekán-7,9-diont, 150 ml etanolt, 1 g csontszenes palládium katalizátort és 1 ml .Kinolin S" aktivitás-csökkentőt. Ezután szobahőmérsékleten az elméleti mennyiségű hidrogén (1 mól-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
