198201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklusos amin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 HU 198201 B 16 48.8 g (0,24 mól) N-benzil-kaprolaktámnak 150 ml vízmentes éterrel készült oldatát. A reakcióelegyet még 10 percig keverjük, majd a hütőfürdót eltávolítjuk és a reakcióelegybe negyed óra hosszat szén-dioxid gázt vezetünk be. Ezután a reakcióelegyet jégre óntjük, az éteres fázist leválasztjuk, és 2 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal kétszer kirázzuk. Az egyesitett vizes-alkoholos fázist éterrel kirázzuk, koncentrált sósavval megsavanyítjuk, és diklór-metánnal kétszer kirázzuk. Az egyesített diklór-metános fázist magnézium-szulfáttal megszárítva, és az oldószert vákuumban lehajtva 15,7 g 1-benzil-kaprolaktám-3-karbonsavat nyerünk (kitermelés: 26,5%). IR spektruma (diklór-metánban): 1735 és 1600'1 (CO csúcs) c. ) l-Benzil-3-hidroxi-metil-hexahidro-azepin 6,84 g (0,28 mól) Litium-alumínium-hidrid és 300 ml vízmentes tetrahidro-furán elegyébe becsepegtetjük 14,8 g (0,06 mól) 1- -benzil-kaprolaktám-3-karbonsavnak 300 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 6 óra hosszat forraljuk, majd jeges vizes hűtés közben a reakcióelegyhez 6.8 ml vizet, 6,8 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxid oldatot és még 21 ml vizet adunk. A kivált csapadékot leszivatjuk, tetrahidro-furánnal mossuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan (Aluminium-oxid N, aktivitásfokozat: II, eluálószer: diklór-metán) tisztítva 8,4 g l-benzil-3-hidroxi-metil-hexahidro-azepint nyerünk (kitermelés: 63,8%). IR spektruma (diklór-metánban): 3620 cm'1 (OH csúcs) d. ) l-Benzil-3-(4-toluolszulfonil-oxi-metil)-hexahidro-azepin 15 g (0,0684 mól) l-Benzil-3-hidroxi-metil-hexahidro-azepinnek 150 ml piridinnel készült oldatához keverés közben hozzáadunk 14,3 g (0,075 mól) p-toluolszulfonsav-kloridot., és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékot diklór-metánnal felvesszük, és ezt az oldatot 2 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal majd vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítva és vákuumban bepárolva 23,3 g l-benzil-3-(4-toluolszulfonil-oxi-metil)-hexahidro-azepint nyerünk (kitermelés: 91,3%. Rí értéke: 0,45 (Kieselgel; futtatószer: diklór-metán + 5% etanol) e. ) 2-[(N-Benzil-hexahidro-azepinil-3)-metil]-6,7-metilén-dioxi-l-oxo-l,2,3,4- -tetrahidro-izokinolin 7,4 g (0,0387 mól) 6,7-Metilén-dioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolinnak 100 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk 4,5 g (0,04 mól) kálium-terc-butilátot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten fél óra hosszat keverjük. Végül a reakcióelegyhez adunk 16,8 g (0,044 mól) l-benzíl-3-(4- -toluolszulfonil-oxi-metil)-hexahidro-azepint, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 3 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet etil-acetátban oldjuk és vízzel kétszer kifőzzük. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kromatográfiásan (Aluminiumoxid N, aktivitásfokozat: II, eluálószer: diklór-metán majd diklór-metán + 2% etanol) tisztítva 3,0 g 2-[(N-benzil-hexahidro-azrepinil-3 )-metil]-6,7-metilén-dioxi-1-oxo-1,2,3,4- -tetrahidro-izokinolint nyerünk (kitermelés: 19,6%). Rf értéke: 0,6 (Kieselgel; futtatószer: diklór-metán + 5% etanol) f.) 2-[(Hexahidro-azepinil-3)-metil]-6,7- -metilén-dioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 6.7 g (0,017 mól) 2-[(N-Benzil-hexahidro-azepinil-3)-metil]-6,7-metilén-dioxi-l-oxo-l,-2,3,4-tetrahidro-izokinolint 250 ml metanolban, 2 g 20%-os palládium-hidroxid/szén katalizátor jelenlétében és 5 bar hidrogénnyomáson 4 óra hosszat hidrogénezünk, szobahőmérsékleten. Végül a reakcióelegyből a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot acetonból átkristályositva 4,9 g cim szerinti vcgyületet nyerünk (kitermelés: 95%). Olvadáspontja: 267-269 °C D példa 3- Klóv-metil-N-[3-(naftil-2-oxi)~propil]-hexahidro-azepin a. ) 3-Hidroxi-metil-hexahidro-azepin 16,6 g (0,0757 mól) l-Benzil-3-hidroxi-metil-hexahidro-azepint 500 ml metanolban, 16,6 g 20%-os palládium-hidroxid/szén katalizátor jelenlétében és 5 bar hidrogénnyomáson 2 óra hosszat hidrogénezünk, szobahőmérsékleten. Végül a reakcióelegyből a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepárolva 8 g 3-hidroxi-metil-hexahidro-azepint nyerünk (kitermelés: 81,8%). Rr értéke: 0,5 (Kieselgel; futtatószer: diklór-metán/etanol/ammónia oldat = 5:4:1 arányú elegye) b. ) 3-Hidroxi-metil-N-[3-(naftil-2-oxi)-propil]-hexahidro-azepin-hidroklorid 7.8 g (0,06 mól) 3-Hidroxi-metil-hexahidro-azepin és 6,7 g (0,03 mól) 2-(3-klór-propoxi)-naftalin elegyét 1 óra hosszat 120 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet Kieselgel tölteten (0,063-0,2 mm szemcseméret) kromatográfiásan tisztítjuk (eluálószer: etil-acetát/etanol/ummónia oldat = 90 : 10 : 1 arányú elegye). így 2,3 g 3-hidroxi-metil-N-[3-(naftil-2-oxi)-propil]-hexahidro-azepin-hidrokloridot nyerünk (kitermelés: 24,3%). Olvadáspontja: 127-129 °C c. ) 3-Klór-metil-N-[3-(naftil-2-oxi)-propil]~ -hexahidro-azepin 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
