198201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklusos amin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 HU 198201 B 22 -vizes hűtés közben a reakcióelegyhez adunk 28,4 ml vizet, 19 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot és még 57 ml vizet. A keletkezett csapadékot leszlvatjuk és tetrahidro-furánnal mossuk. Az egyesitett szűrletet vákuumban bepéroljuk, és a kapott bepárlási maradékot 700 g aluminium-oxid tölteten (neutrális, aktivitási fokozat: II) kromatográfiásan tisztítjuk (eluélószer: diklór-metán + IX etanol). így 9,3 g l-benzil-3-hidroxi-metil-azaciklooktánt nyerünk (kitermelés: 19,6%. Rf értéke: 0,5 (Kieselgel: futtatószer: diklór-metán + 5% etanol) d. ) l-Benzil-3-klór-metil-azaciklooktán 9.3 g (39,8 mmól) l-Benzil-3-hidroxi-metil-azaciklooktán és 30 ml piridin elegyéhez 10 ml (79,6 mmól) benzolszulfonsav-kloridot adunk, és ezt a reakcióéi egyet szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 150 ml diklór-metánban feloldjuk, és az oldatot 2 N vizes nátrium-hidroxid oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 150 g Kieselgel tölteten (0,063-0,2 mm szemcseméret) diklór-metánnal kromatográfiásan tisztítva 3,5 g l-benzil-3-klót—metil-azaciklooktánt nyerünk (kitermelés: 35%). Rf értéke: 0,75 (Kieselgel; futtatószer: diklór-raetán + 5% etanol) e. ) 2-[(N-Benzil-azaciklooktil-3)-metil]-6,7- -dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 2.3 g (11,1 mmól) 6,7-Dimetoxi-l-oxo-l,-2,3,4-tetrahidro-izokinolinnak 40 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatéhoz keverés közben hozzáadunk 1,33 g (12,2 mmól) kélium-terc-butilátot. Fél óra múlva a keletkezett kálium-só szuszpenzióhoz hozzáadjuk 3,5 g (9,4 mmól) l-benzil-3-klór-metil-azaciklooktánnak 40 ml dimetil-Bzulfoxiddal készült oldatát, és a reakcióelegyet 120 °C-on 2,5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és 50-50 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott bepárlási maradékot 150 g Kieselgel tölteten (0,063-0,2 mm szemcseméret) diklór-metán + + IX etanol eleggyel kromatográfiásan tisztítva lg 2-[(N-benzil-azaciklooktil-3)-metil]-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint nyerünk (kitermelés: 25,1%). Rf értéke: 0,5 (Kieselgel; futtatószer: diklór-metán + 2X etanol). f. ) 2-[ (Azaciklooktil-3 )-metil ]-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 0,85 g (2 mmól) 2-[(N-Benzil-azaciklooktil-3)-metil]-6,7-dirnetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint 50 ml metanolban, 0,85 g 20%-os palládium-hidroxid/szén katalizátor jelenlétében és 5 bar hidrogénnyomáson 4,5 óra hosszat hidrogénezünk, szobahőmérsékleten. Végül a reakcióelegyból a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet szárazra párolva 0. 5 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 74,6%). Rf értéke: 0,45 (Kieselgel; futtatószer: diklór-metán + 25X etanol + 1 csepp ammónia oldat) H példa 1- Klór-3-[N-(4-metoxi-fenil)-metil-amino]- pro pán 10 g (0,073 mól) N-Metil-4-metoxi-anilinnek 50 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 9 g (0,08 mól) kálium-terc-butilátot. A reakcióelegyhez fél óra múlva 10 ml l-bróm-3-klór-propánt adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, etil-acetéttal kirázzuk, a szerves fázist vizzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot Kieselgel tölteten (0,063-0,2 mm szemcseraéret) diklór-metánnal kromatográfiásan tisztítva 9,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 58,3X). Rf értéke: 0,55 (Kieselgel; futtatószer: metil-etil-keton/xilol = 1:6 arányú elegye) 1. példa 2- ([ N- ( 3-/Pi ri d il-3/-propil)~piperidil-3 ]-metil}-5,6-metilén~dioxi~ftálimid 2,1 g (0,011 mól) 5,6-Metilén-dioxi-ftálimidnek 100 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 1,25 g (0,012 mól) kálium-terc-butilátot. A reakcióelegyből kiválik a kálium-só. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még fél óra hosszat keverjük, majd a reakcióelegyhez hozzáadjuk 2,5 g (0,01 mól) 3-klór-metil-N-[3-(piridil-3)-propilj-piperidin és 20 ml dimetil-szulfoxid elegyét, majd annak a reakcióelegynek a hómérsékletét 8 óra hosszat 120 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, 150-150 ml etil-acetáttal háromszor kirázzuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfátos szárítás után vákuumban bepároljuk. A bepérlásí maradékot 200 g Kieselgel tölteten (0,063-0,2 mm szemcseméret) etil-acetát/etanol/ammór.ia oldat = 80 : 10 : 0,5 arányú eleggyel kromatográfiásan tisztítva 3 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 74%). A cim szerinti vegyület dihidrokloridjának elemi összetétele (X): számított: C 55.42 H 5.86 N 8.43 Cl 14.22 talált: 55.28 6.06 8.26 14.64 K példa 2-[(N-3-Klór-propil)-piperidil-3-metil]-6,7- -dimetoxi- 1-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 3 g (0,01 mól) 2-[(Piperidil~3)-metil]-6,7- -dimetoxi- 1 -oxo-1,2,3,4-tetrahídro-izokinolin-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
