198194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dioxazocin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 HU 198194 B 8 Vegyület EDso mg/kg Terápiás index (példa száma) LDm/EDm 3 15.0 52.0 1 16.0 125.0 Trihexifenidil 15.0 24.3 Mindegyik vegyület felülmúlja a referens antiparkinzon-szer (trihexifenidil) hatását a két utóbbi jellemző teszten. Antiaritmiás hatás vizsgálata k'z antiaritmiás hatást az akonitrinnel kiváltott aritmia befolyásolásával vizsgállu li Marmo és mtsai módosított módszere szerint. 160-200 g súlyú patkányokon (Arzneim.Forsch., 20, 12 /1970/). Az állatokat eliluretán 1,2 g/kg ip. dózisával narkotizáltuk, Az akonitint 75 /ug dózisban, iv. adagoltuk. Az EKG elváltozásokat standard II. elvezetésben az akonitin beadása után 5. percig követtük. A vizsgálati anyagokat iv. adagolásnál 2 perccel, per os adagolásnál pedig 30 perccel az akonitin adása előtt alkalmaztuk. A gátlás százalékos értékeit a VII. táblázatban tüntetjük fel. VII. táblázat Vegyület (példa száma) Dózis mg/kg Gátlás 15 4 54.2 3 4 45.5 21 4 62.9 Lidokain 4 23.4 Kinidin 4 27.3 A vegyületek felülmúlják a két referens anyag hatását. Antianginás hatás vizsgálata patkányon Kísérleteinket 180-220 súlyú him patkányokon végeztük. Az állatokat choralóz-uretánnal altattuk. Az EKG-t tüelektródok segítségével standard II. elvezetésben regisztráltuk. Az antianginás hatás vizsgálatát Nischultz módszerével végeztük (Arzneim.Forsch., 5, 680 /1955/). A kísérletes koronária-elégtelenséget glanduitrin 4NE/kg iv. dózisával hozzuk létre. Mértük a T-hullám nagyságát a glanduitrin adagolása előtt és után a kontroll és kezelt csoportokban. A kapott eredményeket a VIII. táblázat tartalmazza. VIII. táblázat Vegyület Dózis Gátlás % (példa száma) mg/kg 15 2 55.4 21 3 83.6 Prenilamin 2 41.3 A fenti farmakológiai vizsgálatok eredményei alapján az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati készítmények hatóanyagaiként alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatiéig elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésnél szokásos vivöanyaggal/anyagokkal összekeverjük, és a keveréket önmagában ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Általában orálisan vagy parentólisan beadható vagy helyi kezelésre szolgáló gyógyászati készítményeket állítunk elő. Az orálisan beadható szilárd gyógyszerformák, így tabletták, kapszulák, drazsék, stb. vivöanyagként például kötőanyagokat, így zselatint, szorbitot, polivinilpirrolidont; töltőanyagokat, igy laktózt, cukrot, keményítőt, kalciumfoszfátot; tablettázási segédanyagokat, így inagnéziumsztearátot, talkuinot, polietilénglikolt, szilíciumdioxidot, nedvesítőszert, igy nátrium-lauril-szulfátot stb. tartalmazhatnak. Az orálisan beadható folyékony gyógyszerformákban, például oldatokban és szuszpenziókban a vivőanyagok célszerűen szuszpendálószerek, így szorbit, cukoroldat, zselatin, karboxi-metil-oellulóz, emulgeálószerek, igy szorbitán-monoleót; oldószerek, így olajok, olajos észterek, glicerin, propilénglikol, etilalkohol; tartósítószerek, igy p-hidroxi- benzoesav-metilészter stb. A parenterális beadható gyógyszerformák általában steril oldatokból állnak. Kívánt esetben a gyógyászati készítmények ízesítő és színező anyagokat is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa általában 0,1 mg/kg és 10 g/kg között van, A ténylegesen szükséges értéket az orvos állapítja meg a kezelni kívánt betegségtől, a kezelt személytől, a kezelés módjától függően. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. I. példa 12H-12[(4-metil-piperazino)-acetil]-dibenzold,gJ[l,3,6J-dioxazocin-dimaleinát A.) 30,0 g (0,141 mól) 12H-dibenzo[d,g]II, 3,6Jdioxazocin (op.: 189-191 °C), 150 cm3 vízmentes toluol és 19,5 g (0,173 mól) klór-acetil-klorid elegyét forráspontig melegítjük, és visszafolyató hűtővel felszerelt készülékben 2 órát forraljuk. Újabb 19,5 g (0,173 mól) klór-acetil-kloridot adunk az elegyhez és további 4 órát forraljuk. A reakcióéba gyet 25 °C-ra hűtjük, majd keverés közben tört jégre öntjük. 1 órai keverés után a terméket szűrjük, vízzel mossuk. Izopropil-alkoholból történő átkristályositás után 35,6 g (87,3%) 12H-12-(2-klór-acetil)-di-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
