198193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N (morfolinil vagy tetrahidroazepinil alkil) benzamid származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 HU 198193 B 16 4. Táblázat (Ib) általános képletű vegyületek A példa száma R Q o.p. (°C) Átkristályosításéhoz használt oldószer 14(1)-CH2Ph 1/4H20 153-155 A (2)-CH2Ph HC1.3/41120 200-203 A 15 2-fluor-benzil difumarát 175-178 IP 16 3-fluor-benzil fumarát 183-184 IP 17(1) 2-klór-benzil 144-147 A (2) 2-klór-benzil HCI.1/21120 181-183 A 18 3-klór-benzil HC1.1/2H20 155-158 A 19(1) 4-klór-benzil — 150-151 A (2) 4-klór-benzil 2I1CI 216-223 A 20 2-piridil-metil fumarát 182-185 IP 21(1) (2) ‘ 3-piridil-metil 3-piridil-metil fumarát. l/2i- 150- -PrOH -152 dimaleát.l/2H20133-135 IP A 22 4-piridil-metil 175-176 IP 23 -(CH2)30-(4-Cl-Ph) -149-151 A 5. (IC) általános Táblázat képletű vegyületek A példa Rí száma R Q o.p.(°C) (átkristályositáshoz használt oldószer) 24-0(CH2)3Me-CH2PI1 fu-l/2H20188- marét. 190 (A) 25-0(CH2)3Me 4-fluor-benzil HC1.7/4H20 178-184 (A) 26-0(CH2)3Me 2-klór-benzil HC1.1/2H20 196-201 (A) 27-OCH2CHMe2-CH2Ph fumarétl72-174 (A) 28-0(CH2)4Me-CH2Ph fu-l/2H20 marát.172-174 (A) 29 --0(CH2hCHMe2-CH2Ph fu-l/2H20 marátl75-177 (A) A példa Rí száma R Q o.p.(°C) átkristályosltáshoz használt oldószer) 30 ~0(CHz)2CHMe2 4-flu-HC1.2/5EtOH or-ben-3/2H20 189-195 zil (A) 31 -0(CH2)2CHMe2 2-klór-2HCl.Et0H-benzil 186-191 (A) 32. Példa 4-amino-5-klór-2-etoxi-N-([4-(4-fluor-benzil)-2-morfolinilJ-metil}-benzamid (ugyanaz a vegyület, mint az 1. példa szerinti) előállítása Keverés közben 4,0 g 4-(acetil-amino)-2- -etoxi-N-{[4-(4-fluor-benzil)-2-morfolinil]-met l)-benzainid 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,3 g N-klór-szukcininüdet, majd az Így kapott reakcióelegyet 70 °C-on 2 őrén át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztása után egymás után vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot acetonból étkristályosítva 3,1 g mennyiségben 161-163 “C olvadáspontú 4-(acetil-amino)-5-klór-2-etoxi-N-114-(4-f luor- benzil)-2-roorfolinil]-metil}-benzamidot kapunk. Keverés közben 2,0 g 4-(acetil-amino)-5- -klór-2-etoxi-N-{L4-(4-fluor-benzil)-2-morfolinil]-metil}-benzamid és 40 ml lOX-os sósavoldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük. A reakcióelegyet ezt követően vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnézium- szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályositva 1,4 g mennyiségben a 151 - 153 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. A kiindulási anyagként használt 4-(acetil-amino)-2-etoxi-N-{[4-(4-fluor-benzil)-2- -morfolinil]-metil}-benzamidot lényegében az 1. példa (1) részében ismertetett módon állítjuk elő, az ott használt 4-amino-5-klór-2- -etoxi-benzoesav helyett kiindulási anyagként -4-(acetil-amino)-2-etoxi-benzoesavat használva. (2) A fenti (1) lépésben kapott szabad bázisból 1,0 g-ot feloldunk 25 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 3 ml 35%-os etanolos sósavoldatot adunk. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd etanolból átkristályositjuk. így 0,8 g mennyiségben a cim szerinti vegyület 160 - 163 °C olvadáspontú hidrokloridsóját kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
