198193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N (morfolinil vagy tetrahidroazepinil alkil) benzamid származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

9

HU 198193 B

10

1, Táblázat: Gyomorkiüritést fokozó hatás

Kísérdó-Nőveke■ Kísérdó-Növekele ti

zis

dés %

leti

zis

dés %

vegyümg/kgvegyümg/kglet-ban

let

ban

1(D*

. 0.2

39.5

1(D*

2.0

49.8

24

0.2

32.8

24

0.5

42.9

24

2.0

53.7

25

2.0

49.9

26

2.0

55.4

5(2) •

2.0

39.3

27

2.0

51.2

28

2.0

41.0

29

0.5

46.9

29

2.0

44.2

30

2.0

52.0

13

2.0

52.5

31

0.2

34.7

14(1)

0.5

33.9

31

2.0

61.6

14(1)

2.0

54.4

15

2.0

59.9

16

2.0

54.1

17(1)

2.0

41.3

18

2.0

57.5

19(1)

2.0

62.7

20

2.0

51.0

21(1)

2.0

65.6

117

2.0

51.8

22

2.0

52.9

Referenciavegyület

A

2.0

20.7

B

2.0

3.8

A

5.0

25.7

B

5.0-1.9

A

10.0

30.7

B;

10.0

2.1

*az 1. példa (1) részében említett vegyületre utalunk itt és a továbbiakban.

Miként az 1. táblázatból látható, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek 2,0 mg/kg vagy ennél is kisebb dózisban a gyomorkiüritést hatékonyan fokozó hatásúak. Hatásuk erősebb, mint a metoclopramide-hidroklorid-monohidráté. Ugyanakkor a B vegyület nem mutat hatást még 10 mg/kg dózisban sem.

2. Kísérlet: Akut toxicitás

10 - 10 kísérleti állatból álló csoportban 18 - 25 g súlyú him ddY egereket használunk. A kísérleti vegyületeket - 0,5%-os tragantgyanta-oldatban oldva vagy szuszpendálva - orálisan adjuk ba az állatoknak előre meghatározott dózisban. A beadás után 7 nappal megállapítjuk a mortalitást. A kapott eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.

3. Kísérlet: A központi idegrendszerre

kifejtett hatás (CNS-hatás)

3-3 kísérleti állatból álló csoportokban 18 - 25 g súlyú hím ddY egereket használunk. A 0,5%-os tragantgyanta-oldatban oldott kísérleti vegyületek 100 mg/kg dózisban orálisan történő beadása után 2 órával Irwin által a Psychopharmacológia, 13. 222 - 257 (1968) szakirodalmi helyen ismertetett módon a viselkedésbeli és fiziológiai állapot áttekintő jellegű vizsgálatát végezzük el. A kísérleti vegyületeknek a központi idegrendszerre való hatás vonatkozásában jelentkező hajlamát a következőkben felsorolt jelzésekkel értékeljük (ezeket a jelzéseket a külőn-külön elemzet hatások, pl. katalepszia, ptózis, túlmozgás, stb. együttes összegeként adjuk meg):-: nincs hatás +: enyhe hatás ++: közepes hatás +++: erős hatás

2. Táblázat. CNS-hatás és akut toxicitás

Kísér- CNS-hatás Akut toxicitás

let) (100 mg/kg) ■ ■ — .

ve gyűdózis elhullottak száma/

let mg/kg összes állat száma

let

1(1)

—

1000

0/10

5(2)-1000

6/10

14(1)-1000

0/10

17(1)-1000

0/10

18-1000

5/10

19(1)-1000

0/10

21(1)-1000

4/10

22-1000

0/10

24-1000

2/10

25

+

1000

0/10

26-1000

0/10

27-1000

4/10

29-1000

0/10

30-1000

3/10

31-1000

0/10

Referenciavegyület

A

+++

200

5/10

Miként a 2. táblázatból látható, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek mind a CNS-hatása, mind a toxicitása kisebb, mint a metoclopramide-hidroklorid-monohidráté. Ezek az adatok azt sugallják, hogy ezeknél a vegyületeknél a gyomorkiüritést fokozó hatás jól elkülönül a hátrányos CNS-hatásoktól.

Miként tehát a fenti kísérleti eredményekből nyilvánvaló, az (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik, kvaterner ammóniusóik és N-oxidjaik kiváló gasztrointesztinális mozgékonyságot növelő hatásúak és így ilyen célokra megfelelő gyógyászati készítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. Ezek a készítmények felhasználhatók emlősöknél, beleértve az embert, a gasztrointesztinális működés nem megfelelő voltéval összekapcsolódó rendellenességek kezelésére és megelőzésére. Ilyen típusú zavarként a dyspepsia-t (emésztési zavart), esophageal reflux-t (nyelőcsövi visszaáramlást), gastric statis-t (gyomorpangást), anorexía-t (étvágytalanságot),

5

io

15

20

25

30

35

40,

45

50

55

60

65

7