198193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N (morfolinil vagy tetrahidroazepinil alkil) benzamid származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 198193 B 6 meg. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen említhetjük az alkoholokat (például metanolt, etanolt vagy izopropanolt), dioxánt, vizet vagy ezek elegyeit. A használható savak közé ásványi savak (például sósav) és a bázisok közé alkálifém-hidroxidok (például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid) vagy alkálifém-karbonátok (például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát) tartoznak. A klórozott terméknek egy szerves aminnal végzett kezelését oldószer jelenlétében vagy távollétében végezhetjük. Az e célra használható oldószerekre példaképpen említhetjük az aromás szénhidrogéneket (például benzolt vagy toluolt), étereket (például tetrahidrofuránt vagy dioxánt), halogénezett szénhidrogéneket (például diklór-melánt vagy kloroformot), alkoholokat (például metanolt, etanolt vagy izopropanolt), etil-acetátot vagy az acetonitrilt. A szerves ami nők közé tartoznak például a rövidszénláncú alil-aminok (igy például a metil-amin vagy az etil-amin) vagy di(rövidszénláncú)alkil-aminok (például a dimetil-amin vagy a dietil-amin). Az alkanoilcsoport eltávolítását rendszerint 20 °C és 100 "°C közötti hómérsékleten 0,5 - 8 órás reakcióidővel hajtjuk végre. A (IV) általános képletül kiindulási vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy egy alkalmas 4-(alkanoil-amino)-2-alkoxi-benzoesav-származékot vagy ennek valamelyik reakcióképes származékát egy alkalmas 2- -(amino-metil)-4-szubsztituált raorfolin-szárraazékkal reagáltatjuk ugyanúgy, mint az a) eljárásnál. c) eljárás Az (I) általános képletü vegyületek előállíthatok az (V) általános képletü vegyületek - a képletben R és Rí jelentése a korábban megadott - redukálásával is. A redukálást hagyományos módszerekkel, például úgy hajtjuk végre, hogy valamely (V) általános képletü vegyületet egy redukálószerrel kezelünk egy alkalmas oldószerben. A redukálószerbe lehet például egy fém (így például ón, cink vagy vas) vagy egy fémsó /például ón(II)-klorid/ és egy sav (például sósav vagy ecetsav) kombinációja. Alternatív módon a redukálást végrehajthatjuk úgy, hogy valamely (V) általános képletü vegyületet katalizátor jelenlétében, egy oldószerben redukálunk. Az e célra használható katalizátorokra például a szénhordozós palládiumot említhetjük. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen említhetjük az alkoholokat (így pl. a metanolt, etanolt vagy izopropanolt), etil-acetátot, ecetsavat, dioxént, vizet vagy ezek elegyeit. Az oldószert a redukélószer minőségétől vagy a redukálás módjától függően választjuk meg. A reakcióhőmérséklet a redukálás módjától vagy a redukélószer minőségétől függően változhat, de rendszerint 10 °C és 100 °C és a katalitikus hidrogénezésnél előnyösen 10 °C és 50 °C között van. A reakcióidő rendszerint 1 óra és 24 óra közötti. Az (V) általános képletü kiindulási vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy alkalmas 2-alkoxi-5-klór-4-nitro-benzoesav-származékot vagy valamelyik reakcióképes származékát egy alkalmas 2-(amino-metil)-4-szubsztituált-morfolinnal reagáltatjuk a fenti a) eljárásnál ismertetett módon. A 2-alkoxi-5-klór-4-nitro-benzoesavak például az 1 153 796 számú nagy-britanniai leírásban ismertetett módon állíthatók elő. d) eljárás Az (I) általános képletü vegyületek előállíthatok valamely (VI) általános képletü vegyidet - a képletben R jelentése a korábban megadott - és valamely (VII) általános képletű vegyület - a képletben R3 jelentése meti 1—, etil-, butil-, izobutil-, pentü- vagy izopentilcsoport és Z jelentése egy alkohol reakcióképes észterének maradéka - reagáltatása útján. A (VII) általános képletben a Z jelentéseként említett maradék például halogénatom (így például klór-, bróni- vagy jódatom), rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxicsoport (igy például metári-szulfonil-oxi- vagy etán szulfonil-oxicsoport), aril-szulfonil-oxicsoport (így például benzol-szulfonil-oxi-, p-toluol-szulfonil-oxi- vagy 3-nitro-benzol-szulfonil-oxicsoport) vagy rövidszénláncú alkoxi-ßzulfonil-oxicsoport (például metoxi-szulfonil-oxi- vagy etoxi-szulfonil-oxicsoport) lehet. A reagáltatást rendszerint egy alkalmas oldószerben bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra használható bázisokra példaképpen említhetjük az alkálifém-karbonátokat (például a nátrium-karbonátot vagy kálium-kerbonátot), kvaterner ammónium-hidroxid-szárinazékokat (például a tetrabutil-ammónium--hidroxidot vagy benzil-trietil-ammónium-hidroxidot), alkálifém-alkoholátokat (például a rátrium-metilátot vagy nátrium-etilátot) és az alkálifém-hidrideket (például a nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet). A célszerűen alkalmazott oldószert például a kiindulási vegyidet és a bázis minőségét figyelembe véve választjuk meg. Használhatunk például diklór-metánt, acetont, acetonitrilt, metanolt, etanolt, izopropanolt, diglyme-t, dimetilt-formarnidot vagy dimetil-acetamidot. Ha Z helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (VII) általános képletü vegyületet használunk, a reakció könnyebben mehet végbe, ha a reakcióelegyhez egy alkálifém-jodidot (például nátrium- jodidot vagy kálium-jodidot) adunk. Alternatív módon a reagáltatást végrehajthatjuk egy erős bázis (például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid) és egy fázist ranszfer-katalizátor jelenlétében fázistranszferre alkalmas oldórendszerben, például diklór-metán és víz elegyében. A fázis-transzfer-katalizátorra példaképpen a tetrab u t il-animóni u m- b romidot, ace til-trimetil-am-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
