198192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, szelektív leukotrién-antagonista hatású tetrazolok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 HU 198192 B 8 Az 1-6. példa szerint előállított (I) általános képletű vegyületek fizikai állandói: Példa száma NMR-spektrum (300 MHz) (delta, CDCb) A n a 1 i z i s 1. 7.24 (d, 1H, J = 8.82), 6.69 (d, 1H, J = 8.85), 4.01 (t, 2H, J = 5.91), 3.14 (t, 2H, J = 7.42) 2.77 (t, 2H, J = 7.73), 2.13 - 1.47 (m, 6H), 0.95 (t, 3H, J = 7.38). 2. 7.23 (d, 1H, J = 8.83), 6.66 (d, 1H, J a 8.85), 3.94 (t, 2H, J = 6.12), 3.17 (t, 2H, J = 7.65), 2.75 (t, 2H, J = 7.65), 2.75 (t, 2H, J = 7.72), 2.03 - 1.46 (m, 8H), 0.94 (t, 3H, J = 7.36). 3. 7.22 (d, 1H, J = 8.84), 6.68 (d, 1H, J = 8.86), 3.93 (t, 2H, J = 6.21), 3.08 (t, 2H, J = 7.67), 2.78 (t, 2H, J = 7.71), 1.98 - 1.43 (m, 10H), 0.96 (t, 3H, J = 7.37). 4. 7.40 (d, 1H, J = 9.00), 6.73 (d, 1H, J = 9.0), 4.03 (t, 2H, J = 4.5) 3.13 (t, 2H, J = 7.5), 2.71 (t, 2H, J = 6.0), 2.66 (s, 3H), 2.07 - 1.93 (m, 4H), 1.48 (q, 2H, J = 9.0), 0.91 (t, 3H, J = 7.5). 5. 7.22 (d, 1H, J = 8.78), 6.68 (d, 1H, J = 8.80), 3.93 (t, 2H, J = 6.30), 3.05 (t, 2H, J = 7.61), 2.78 (t, 2H, J = 7.53), 2.00 - 1.22 (m, 20H), 0.89 (t, 3H, J = 6.84). 6. 7.22 (d, 1H, J = 9.0), 6.67 (d, 1H, J = 9.0), 3.95 (5, 1H, J = 6.0), 3.03 (t, 2H, J = 7.5), 2.79 (m, 2H), 1.94 - 1.26 (m, 26H), 0.89 (t, 3H, J = 7.5). számított: mért: C: 61.40, H: 8.16, N: Cl: 15.10 C: 61.65, H: 8.21, N: Cl: 15.37. 11.93, 12.03, Az (I) általános képletű vegyületek hasznosak lehetnek mindenféle eset, beleért- 40 ve klinikai eseteket is, kezelésében, ha ez az eset a Cí, Dh vagy Eh leukotriének fölös mennyiségű kibocsátásával jellemezhető. Ezek az esetek magukban foglalják az olyan hirtelen típusú hiperszenzitivitási (túlérzékenysé- 45 gi) reakciókat, mint pl. az asztma. Az elmúlt néhány évben nyert bizonyítékok kimutatták a leukotriének jelenlétét a krónikus bronchitisben [Turnbull és munkatársai: Lancet II, 526, (1977)] és a hólyagfibrózisban [Cromwell 50 és munkatársai: Lancet II, 164 (1981)] szenvedő paciensek köpetében, valószínűsítve a leukotriének szerepét ezeknek a betegségeknek a patológiájában. Ezen kivül Lewis és munkatársai [Int. J. Immunopharmacology, 4, 55 85 (1982)] nemrégiben mutattak ki egy anyagot a reumatoid izületi folyadékban, amely antigénként reagált az LTD« antitestével. Ez fémjelzi a leukotrién permeabilitási faktor jelenlétét, amely az LTBn-el együtt fokozza a 60 gyulladásos folyamatot a megbetegedett Ízületben. Ezért a találmányban leirt vegyületek a krónikus bronchitis, a hólyag-fibrózis é$ valószínűleg a reumatoid artritisz tüneteit is csillapítják azoknál a tulajdonságaiknál fog- 65 va, hogy antagonistái a leukotriéneknek. Az a kifejezés, hogy a leukotriének .fölösleges mennyiségű kibocsátása',- arra a leukotrién-mennyiségre vonatkozik, amely alkalmas arra, hogy a szóban forgó esetet előidézze. Az a leukotrién-mennyiség, amelyet fölöslegesnek tekinthetünk, többféle tényező függvénye, beleértve a szóbanforgó leukotrién(ek) fajtáját, az adott eset előidézéséhez szükséges leukotrién mennyiségét, és az érdekelt emlős mibenlétét. Amint ez a szakterületen jártasak számára világos, a leukotriének fölösleges mennyiségű kibocsátásával jellemzett esetekben szenvedő vagy arra fogékony emlősök kezelésének sikere az (I) általános képletű vegyületekkel az eset tüneteinek visszaszorításával vagy megelőzésével mérhető. A leukotrién-antagonizmust a következő vizsgálati eljárással lehet bemutatni: 200-450 gramm súlyú him Hartley tengeri malacokat ölünk meg lefejezéssel. A terminális csipőbél egy darabját kivesszük, a belsejét megtisztítjuk és a szövetet 2,5' cm-es szegmensekre osztjuk. A csipőbél-darabokat 10 ml-es szövet-fürdőkbe helyezzük, amelyek a következő összetételű Krebs-bikarbonát-ol-6
