198192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, szelektív leukotrién-antagonista hatású tetrazolok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 198192 B 4 juk. A maradékot hexánnal eldörzsöljük, az anyagot szűrjük. 47,9 g cim szerinti terméket nyerünk (NMR) Analízis: CuHiaCUNíO; Elemanalizia: Számított: C: 51,07; H: 5,51; N: 17,02; O: 4,86; Cl: 21,54; Talált: C: 50,58; H: 5,54; N: 18,42; 0: 5,56; Cl: 20,24. 2. példa 5-15-(2-propil-3,4-d iklór-f e noxi)-pe ntil ]-te trazol A. 5-(2-propil-3,4-diklór-fenoxi)-pentil-bromid 3,12 g 2-propil-3,4-diklór-fenol 30 ml száraz tetrahidrof uránnal és 30 ml száraz hexametil-foszforamiddal képzett oldatához 0,72 g 50%-os olajos nátrium-hidrid-di3zperziót adunk. Két ml 1,5-dibróm-pentánt adunk be ezután, majd kálium-jodid katalitikus mennyiségét. A reakciókeveróket egy éjszakán át kevertetjük nitrogén-atmoszférában 60-70 C° hőmérsékleten. A réakciókeveréket ezután szobahőmérsékletre hűtjük, etil-acetátot és vizet adunk hozzá, és az oldatot szárazra pároljuk. Újból etil-acetátot és vizet adunk a maradékhoz, és a rétegeket elválasztjuk. Az etil-acetátos rétegeket telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, így 1,6 g kívánt bróm-intermediert nyerünk (NMR). B. 6-(2-propil-3,4-diklór-fenoxi)-hexanonitril 1,6 g 5-(2-propil-3,4-diklór-fenoxi)-pentil-bromid és 0,22 g nátrium-cianid 50 ml dimetil-formaraiddal képzett oldatát egy éjszakán át melegítjük 75-85 C° hőmérsékleten. Az oldatot vákuumban bepároljuk és etil-acetátot, valamint vizet adunk a maradékhoz. A rétegeket elkülönítjük és a szerves réteget többszőr átmossuk telített nátrium-klorid-oldattal. A szerves oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk, így 1,38 g kívánt al-cim szerinti vegyületet nyerünk (NMR). C. 5-[5-(2-propil-3,4-diklór-fenoxi)-pentil]-tetrazol. Az 1B példa szerinti eljárást követve 1,34 g 6-(2-propil-3,4-diklór-fenoxi)-hexano-nitrilt alakítunk át a kivént cim szerinti vegyületté (NMR) Analízis: C1&H20CI2N4O Számított: C: 52,59; H: 5,87; N: 16,32; O: 4,66; Cl: 20,66 Talált: C: 52,83; H: 5,08; N: 16,03; O: 4,86; Cl: 20, 43. 3. példa 5-[6-{2-propil-3,4-diklór-fenoxi)-hexil]-tetrazol A 2. példa szerinti eljárást követve 7.8 g 2-propil-3,4-diklór-fenolból és 5,9 ml 1,6-dibróm-hexánból kiindulva 3,16 g cim szerinti terméket nyerünk (NMR). Analízis: C1ÍH22CI2N4O Számított: C: 53,72; H: 6,21; N: 15,68; O: 4,48; Cl: 19,85 Talált: C: 53,89; H: 6,18; N: 15,72; O: 4,69; Cl: 20,11 4. példa 5-[4-(2-propil-3-klór-4-acetil-fenoxi)-butil]-tetrazol 50 g 3-klór-fenolt és 32 ml allil-bromidot melegítünk 42 g kálium-karbonáttal és katalitikus mennyiségű kálium-jodiddal együtt 250 ml metil-etil-ketonban. Bepárlás után a maradékot kb. 200 C° hőmérsékleten melegítjük 2-3 órán át, Így 62,8 g 2- és 6- -allil-3-klór-fenol keverékét nyerjük. Ezt a keveréket 7 g Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük 530 ml toluolban. Az Így nyert termék kromatografálása után mind a kivánt 2-propilj3-klór-fenolt, mind a 2-propil-5- -klór-fenolt kinyerjük. 5,7 g 2-propil-3-klór-fenolt reagáltatunk 5.9 ml 5-bróm-valeronitrillel, és a nyert 4- -(2-propil-3-klór-fenoxi)-butil-cianidot kromatográfiásan választjuk el. A tisztított nitril köztes terméket (3,3 g) kb. 65 ml metilénkloridban oldjuk, amely oldószerbe előzőleg 3,0 g aluminium-kloridot és 1,7 ml acetil-kloridot adtunk, és a reakciókeveréket egy éjszakán át visszafolyató hűtővel forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük, további metilén-kloridot adunk hozzá és a keveréket jéggel kevert sósav-oldatba öntjük. A rétegeket elválasztjuk és a szerves réteget először vizes nátrium-bikarbonát-oldattal, majd vizzel mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszáritjuk és szárazra pároljuk. A tisztítást kromatográfiásan végezzük, Így kapunk 2,67 g kívánt terméket, vagyis 4-(2-propil-3- -klór-4-acetil-fenoxi)-butil-cianidot (NMR). 0,5 g 4-(2-propil-3-klór-4-acetil-fenoxi)-butil-cianid és 1,3 g tetrametil-guanidinium-azid 3 ml dimetil-formamiddal képzett oldatát egy éjszakán át 125 C° hőmérsékleten melegítjük. A reakciókeveréket lehűtjük, etil-acetátot és vizet adunk hozzá, majd a rétegeket elkülönítjük. Vizet adunk az etil-acetátos réteghez, a vizes réteget megsavanyitjuk, és a rétegeket elkülönítjük. Az etil-acetátos réteget víztelenítjük és szárazra párol5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4
