198186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolidinium-ilidek előállítására
9 HU 198186 B 10 anhidridekel az acil oldallánc karbonsavjának acilezésével állíthatjuk elő. Más módszer szerint a 7-amino- alapvegyületet acilezhetjük az acil oldallánc N-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidro-kinolin (EEDQ) származékával. Általában az acil oldallánc szabad karbonsav formáját inert poláros szerves oldószerben (például tetrahidrofuránban, acetonitrilben) EEDQ-val reagálhatjuk. A kapott EEDQ származékot in situ alkalmazzuk a 7-amino alapvegyület acilezésére. Amikor a biciklusos pirazolidinonokat a megfelelő 1-30 szénatomszámú karbonsavból leszármaztatható acil-csoporttal acileztűk, a megfelelő mikrobaellenes végtermékké alakíthatók a maradék amino-, hidroxi- és/vagy karboxi-védőcsoportok eltávolításával. Mint korábban leírtuk, ezek a védöcsoport eltávolitási módszerek jól ismertek a cefalosporin, a penicillin és peptid szakirodalomban. Amikor a karboxi-védőcsoporLókat eltávolíLőttük, az Ri, R2, Re és Rí csoport kívánt karboxilcsoportjaira az orális észtert bevezethetjük. Az orális észter előállító módszerek jól ismertek a cefalosporin és penicillin szakirodalomban. A (2) általános képletű mikrobaellenes vegyületek megakadályozzák bizonyos patogén mikroorganizmusok növekedését ember és állat esetében. A (2) általános képletű vegyületek közül azok rendelkeznek mikrobaellenes hatással, amelyekből a különféle amin-, hidroxi- és/vagy karboxi-védócsoportokat eltávolították. A mikrobaellenes hatást in vitro standard kémcső hígilásos technika alkalmazáséval mutathatjuk ki. Az in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy általában a 7— (S)— bi— ciklusos pirazolidinonok jobb mikrobaellenes hatással rendelkeznek, mint a 7-(R)-izomerjeik vagy izomerek keveréke. Példaként felsorolunk patogén mikrorganizmusokat, amelyek érzékenyek a mikrobaellenes hatású (2) általános képletű vegyületekre: A Staphylococcus aureus XI. 1, a Streptococcus pyogenes' C203, a Streptococcus pneumoniae Park, a Hemophilus influenza 76 (ampicillin rezisztens), az Escherichia coli N10, az Escherichia coli EC14, az Eschei'ichia coli TEM (béta-laktamáz termelő), a Klebsiella pneumoniae X26, a Klebsiella pneumoniae KAE (béta-laktamáz termelő), a Klebsiella pneumoniae X68, az Enterobacter aerogenes C32, Enterobacter aerogenes EB17, Enterobacter cloacae EB5 (nem béta-laktamáz termelő), Salmonella typhi X514, Salmonella typhi B35, Serratia raarcescens X99, Serratia marcescens SE3, Proteus morganii PR15, Proteus inconstans PR33, Proteus rettgeri C24, Citrobacter freundii CF17 és hasonlók. A mikrobaellenes vegyületek, amelyeknek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közbenső termékei, melegvérű állatok Gram-pozitiv, Gram-negatív és savra ellenálló baktériumok fertőzésének megelőző kezelésére alkalmazhatók. A mikrobaellenes vegyületeket orálisan parenterálisan (például intravénásán, intrariuszkularisan vagy szubkután) adagolhatjuk, ’ agy helyi kenőcsként vagy oldatként alkalmazhatjuk melegvérű állatok baktérium fertőzésének kezelésére. A mikrobaellenes hatású biciklusos pirazolidinonok és megfelelő közbenső termékeik tulajdonságainak és előállításának részletes leírása található meg L. N. Junheim, S. K. Sigmund, C. J. Barnett, R. E. Holmes és R. J. "ernansky amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésében, amelyet azonos dátummal nyújtottak be a megfelelő 729 021 számú, 1985. 04. 30-án benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. Az alábbi előállítások és példák leírásában az olvadáspont, magmágneses rezonancia spektroszkópia, térdeszorpciós Lömegspekt'oszkópia, elektron impakt tömegspektroszkópia, infravörös spektroszkópia, ultraibolya spektroszkópia, elemanalizis, nagynyomású 'olyadékkromatográfia és vékonyrétegkromatográfia elnevezéseket sorrendben az alábbi -ővidítésekkel jelöljük: o.p.; NMR; FDMS; MS; IR; UV; Anal.; HPLC; és 7RK. Az infravörös spektrumok csak azon maximumait adjuk meg, amelyek a szerkezetre jellemzőek. A tetrahidrofuránt THF, a Lrifluor-acetát TFA és a N,0-bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot BSTFA rövidítéssel jelöljük. Az NMR spektrumok leírásában az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: .s' szingulet, .d' dublett, .dd’ kétszer dublett, .t* triplett, .q' kvartett, .m' multiplett, .dm" multiplet iublettje és .sz s' széles szingulet, .sz d* széles dublett, .sz f széles triplett. A .J' a csatolási állandót jelzi Hertzben. A ,DMSO/d6' a mind a hat hidrogénje helyett deutériumot tartalmazó dimetilszulfoxidot rövidíti. Az NMR spektrumokat Varian Associates EM-390 90MHz, Jeol-FX-90Q 90MHz, Brüker 3orp, 270MHz, vagy General Electric QE-300 300MHz berendezésen készítettük. A kémiai sltolódás értékeket 6 értékben (ppm a tetra•netil-szilám referenciára vonatkoztatva) adjuk meg. A térdeszorpciós tömegspektumokat /arian-MAT 731 Spectrometeren, szén dendrit emittert alkalmazva vettük fel. Az elektron impakt tömegspektrumokat Consolidated Electrodyamics Corporation CEC 21-110 berendezésen készítettük. Az infravörös spektrumok Perkin-Elmer 281 berendezésen készültek. Az UV spektrumokat Cary 118 berendezésen mértük. A fajlagos forgatóképesség értékeket Perkin-Elmer Q-41 berendezésen mértük. A vékonyrétegkromatográfiás analíziseket E. Merck szilikagél lapokon vé7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
