198182. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-dihidropiridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 198182 B 8 aril-szulfonátok, diszpergálószerek (például lignin, szulfítszennylúgok, metil-cellulóz, keményítő és polivinil-piri’olidon) és sikosítóanyagok (például magnézim-sztearát, lalkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát). A készítményeket ismert módon alkalmazzuk, előnyösen orálisan vagy paranterálisan, különösen perlingválisan, intravénásán. Orális alkalmazás esetén a tabletták magától értetődően tartalmazhatnak a felsorolt hordozóanyagokon kívül adalékanyagokat, Így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcium-foezfátot, egyéb adalékanyagokkal, így keményítővel, előnyösen burgonyakeményitóvel, zselatinnal és hasonló anyagokkal együtt. Alkalmazhatunk továbbá sikosítóanyagokat, így magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-BZulfátot és talkuniot is a tablettézásnál. Vizes szuszpenzióknál a hatóanyagok a felsorolt segédanyagokon kivül (zjavitó anyagokat vagy színezékeket tartalmazhatnak. A paranterálisan alkalmazott oldatok a hatóanyagokat megfelelő hordozófolyadékbari tartalmazzák. Általában előnyös intravénás alkalmazás esetén a hatásos eredmény eléréséhez a mintegy 0,001-1 mg/kg, előnyösen mintegy 0. 01-0,5 mg/kg hatóanyag, testsúlyra vonatkoztatva. Orális alkalmazás esetén az adagolási mennyiség 0,01-20 mg/kg, előnyösen 0,1- -10 mg/kg testsúly. Bizonyos esetekben szükséges lehet azonban az előzőekben megadott mennyiségektől eltérni, mégpedig a kísérleti állat testsúlyétól, illetve az alkalmazás módjától, az állat fajtájától és annak a gyógyszerrel illetve a készítménnyel magával szembeni viselkedése, valamint az adagolás időpontjának illetve az intervallumainak figyelembevételével. így bizonyos esetekben elegendő lehet az előzőekben megadott mennyiségeknél kevesebb mennyiségű hatóanyag alkalmazása, mig más eseteknél a felső hatért is át kell lépni. Nagyobb mennyiségű hatóanyag alkalmazásánál célszerű azt egy nap folyamán több egységnyi adagra elosztani. A humán gyógyászatban történő alkalmazás esetén az előzőekben megadott adagolási értékek alkalmazhatók. Az előzőekben felsoroltak ebben az esetben is érvényesek. 1. példa 3-Amino-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4~(3-metil-fenil)-pirídin-5-karbonsav-metíl-észter-hidroklorid [(1) képletű vegyület] előállítása 2 g (6,63 mmól) l,4-dihidro-2,G-dimetil-4-(3-metil~fenil)-3-nitro-piridin-5-karbon~ sav-metil-lsztert 80 ml metanolban oldunk és 1,53 ml (13,2 mmól) 8,6 m metanolos sósav-oldattal és 200 mg 10%-os, aktív szénre felvitt palládiummal elegyítünk és 3,5 bar nyomáson hidrogénezzük, míg az oldat sárga színe eltűnik. A reakció 17 perc után fejeződik be. A kapott reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. A visszzamaradó olajos anyagot acetonitrilben oldjuk és bepéroljuk, ekkor kristályosodás indul meg. A kristályokat acetonitrillel mossuk, így 1,3 g (63,7%) színtelen kristályos anyagot kapunk, op.: 180-182 °C bomlás közben. 2. példa 3-Amino-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-fenti)-piridiri-5-karbonsav-metil-ószter-szemi-naftalin-l,5-diszulfonét [(2) képletű vegyület] előállítása. 1 g (3,31 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-fenil )-3-nitro-piridin-5-karbonsav-metil-észtert 40 ml metanolban oldunk és 923 mg (3,31 mmól) naftalin-l,5-diszulfonsavval és 100 mg 10%-os Pd/C-vel elegyítünk. A kapott reakcióelegyet szűrjük, bepároljuk acetonnal mossuk és ismét bepároljuk. A kapott félszilárd terméket acetonnal és kevés metanollal elkeverjük, leszivatjuk és acetonnal mossuk. így 0,5 g színtelen kristályos anyagot kapunk, op.: 223 °C bomlás közben. Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket. 3. példa 3-Amino-t,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-fenil)-pindiri-5-karbonsav-izopropil-észter-hidroklorid, op.: 187 °C bomlás közben t(3) képletű vegyület]. 4. példa 3-Amino-l ,4-dihidro-2,6-dimetil-4-[2-(trifluor-metil)-fenil]-pirídin-5-karbonsav-metil-észter-hidroklorid, op.: 180-182 °C bomlás közben [(4) képletű vegyület]. 5. példa 3-Amino-l ,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2~ -klór~fenil)-piridin-5-karbonsav-izopropil-észter-hidroklorid, op.: 164-166 °C bomlás közben [(5) képletű vegyület], 6. példa 3-Amino-l,4-dihidro-2,6-dimetíl-4-izopropil-píridin-5-karhonsav-metil-észter-hidroklorid, op.: 159-162 °C bomlás közben [(6) képletű vegyület]. 7. példa ■ 3-Amino-l ,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3- -klór-fenil)-piridin-5-karbonsav-/3-hidroxi-etil-észter-hidroklorid [(7) képletű vegyület]. Hf-érték: 0,025 DC: Alurolle Kieselgel 60 F 254, Merck Futtatószer: toluol/jégecet (1:1) 8. példa 3-Amino-l ,<4-dihidro-2,6-dímetil-4-(2- metíl-fenil)-piridin-5-karbonsav-izopropil-észter-hidroklorid, op.: 151-156 °C bomlás közben {(8) képletű vegyület]. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
