198178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(2,6-dimetil-fenil)-3-(N-metil-amidino)-karbamid előállítására
1 198 178 , 2 A találmány tárgya új eljárás l-(2,6-dimetil-fenil)- 3-(N-metil-amidino)-karbamid (lidamidin) előállítására. A lidamidin az amidino-karbamid-származékok kiemelkedő képviselője. Számos kedvező terápiás hatása közül a legértékesebb az eddig nem ismert módon kifejtett diarrhoea (hasmenés) ellenes hatás [Fortschritte der Arzneimittelforschung 28, 1435 (1978)]. A vegyület előállításának legkézenfekvőbb módja a szakirodalom szerint a 2,6-dimetil-fenil-izocianát és N-m^til-guanidin reagáltatása tetrahidrofuránban (4 060 635 és 4 203 920 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások). E módszer egyik változatának tekinthető az a megoldás, amikor a 2,6-dimetil-fenil-izocianátot magában a reakcióelegyben állítják elő (546 126 és 548 902 sz. spanyol szabadalmi leírás). A terméket 80% körüli hozammal kapják. Egy másik ismert módszer szerint a iidamidint fenil-(N-/2,6-dimetil-fenil/)-karbamát és N-metil-guanidin alkoholos vagy toluolos közegben végzett reakciójával állítják elő fenollal szennyezve, 60% körüli hozammal, ami tisztításkor 40 °C-ra csökken (78/1574 sz. dél-afrikai köztársaságbeli közrebocsátási irat). A leírás szerint elven kis szénatomszámú alkil-karbamátok is használhatók lennének reagensként, kiviteli példát vagy konkrét kitanítást azonban nem adnak az alkil-karbamátok alkalmazására. Egyéb eljárások is ismertek lidamidin előállítására (például a megfelelő biguanid savas hidrolízise), ezek ipari alkalmazhatósága azonban az elsőnek említett módszer mellett szintén nem számottevő. Az izocianát-származékból kiinduló eljárás hátránya, hogy a kiindulási, izocianát előállításához a rendkívül mérgező foszgén szükséges, és az izocianátvegyület maga is veszélyes méret. Ezen kívül hátrányos a 2,6-dimetil-fenil-izocianát nagyfokú reakciókészsége is, ami egyrészt megnehezíti a vegyület tárolását és szállítását, másrészt gyakran ahhoz vezet, hogy a reakció tovább megy a tervezett mértéknél, és ellenőrizhetetlenné válik. Ennek megelőzésére az N-metil-guanidint 100%-os fölöslegben alkalmazzák, ami tetemesen növeli az eljárás költségeit. „In situ” előállított 2,6-dimetil-fenil-izocianát alkalmazásával ugyan kiküszöbölhető a mérgező foszgén használata és az izocianát tárolási-szállítási nehézségei, de a reakció lényegesen időigényesebb, bonyolultabb és költségesebb a foszgént igénylő módszernél. Ez az eljárás lényegében csak laboratóriumi megvalósításra alkalmas, ipari gyártásra azonban nem. A fenil-(N-/2,6-dimetil-fenil/)-karbamát és N-metilguanidin reagáltatása esetén a hozam lényegesen kisebb, mint ami az izocianátos módszerekkel elérhető. További nehézségek lépnek fel a végtermék elkülönítése során: a lidamidin elválasztása a keletkezett fenoltól, illetve a kiindulási karbamáttól csak bonyolult tisztítási lépések során valósítható meg. Figyelembe véve azt is, hogy a kiindulási fenil-karbamát-szárinazék előállításához szükséges klórhangyasav-fenil-észter költséges anyag, nyilvánvaló, hogy ez a módszer ipari megvalósításra nem alkalmas. A találmány szerint a Iidamidint a lidamidin-dimetil-szulfoxiddal képezett 1:1 arányú molekulavegyületéből állítjuk elő oly módon, hogy a lidamidin — dimetil-szulfoxid adduktot vízzel reagálhatjuk. Ezzel az eljárással igen nagy tisztaságú lidanidint kapunk. A lidamidin — dimetil-szulfoxid addukt megbontását 0—100 °C-on, célszerűen 20-80 °C-on végezzük. A reakcióhoz előnyösen legalább 1 mólekvivalens vizet használunk. A vízmennyiség felső határát elsősorban gazdaságossági és célszerűségi szempontok szabják meg. A reakcióban képződő Iidamidint önmagában ismert módon különítjük el. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált lidamidin - dimetil-szulfoxid addukt új vegyület, amit például úgy állíthatunk elő, hogy mctil-guanidint dimetil-szulfoxidban reagáltatunk 2,6- dimetil-fcnil-karbaminsav-észterrel vagy 2,6-dimetilfenil-izocianáttal, vagy nyers vagy szennyezett lidamidint dimetil-szulfoxiddal reagáltatunk. A lidamidindimetil-szulfoxid addukt 160—162 °C-on olvadó fehér, kristályos anyag. A találmány szerinti új eljárás előnyei a következők: — a Iidamidint minden eddig ismert eljárás végtermékénél nagyobb tisztaságban lehet ezen az úton előállítani; a reakció időszükséglete rövidebb az ismert eljárásokénál; — a hozam gyakorlatilag kvantitatív; — az eljárás olcsó és veszély télén. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesebben ismertetjük. 1. példa 100 g lidamidin — dimetil-szulfoxid molekulavegyületet 700 cm3 ionmentes vízben szuszpendálunk, és a szuszpenziót fél órán át 50 °C-on keverjük. Ezután a szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük, a fehér kristályos anyagot kiszűrjük, ionmentes vízzel mossuk és szárítjuk. 71,8 g (97,2%) Iidamidint kapunk; op.: 178,4—179,5 °C. 2. példa 5 g lidamidin — dimetil-szulfoxid molckulavegyületet 50 cm3 ionmentes vízbe szórunk keverés közben, és a kristályszuszpenziót 2 órán át 20 °C-on keverjük. A kristályos anyagot G3 jelű zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, kétszer 10 cm3 vízzel mossuk, és állandó súlyig szárítjuk. 3,54 g (96,0%) Iidamidint kapunk; op.: 177,5—178,2 °C. A termék vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint egységes. 3. példa A 2. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a szuszpenziót 10 percig keverjük 80—90 °C-on. Ezután a szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük, és a terméket kiszűrjük. 3,43 g (92,6%) Iidamidint kapunk; op.: 178,5—179,5 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
