198176. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amidino-karbamid-származékok előállítására
198 176 4 úgy járunk el, hogy a reakcióelegyet vízre öntjük, majd a kristályosán kivált amidino-karbamid-származékot például szűréssel elválasztjuk. Víz helyett kicsapószerként más oldószereket is alkalmazhatunk. A végtermék rendszerint elegendően tiszta, kívánt esetben azonban a végterméket ismert módszerekkel, például átkristályosítással, kromatografálással vagy sóképzéssel tovább tisztíthatjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy az elkülönített végterméket — adott esetben szárítás nélkül — közvetlen sóvá , alakítjuk, és szükség esetén az így kapott sót tisztítjuk tovább. Sóképző szerként a gyógyászatban alkalmazható szokásos szervetlen vagy szerves savakat, célszerűen sósavat alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás előnyei a következőkben foglalhatók össze: — az eljárás nem igényel mérgező és veszélyes reagenseket (foszgént vagy izocianátokat); — a reakció egyértelműen játszódik le, melléktermékek képződése nem számottevő, a hozamok jók; — nem szükséges a guanidin-szánnazékot nagy fölöslegben alkalmazni; — a kiindulási anyagok az eddig alkalmazottaknál kevésbé költségek, így az új eljárás gazdaságosabb az ismerteknél. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesebben ismertetjük. 3 1. példa 7,17 g (0,04 mól) 2,6-dimetil-fenil-karbaminsavmetil-észter, 3,21 g (0,044 mól) metil-guanidin és 15 cm3 dimetil-formamid elegyét keverés közben 100 °C-ra melegítjük. A reakcióban képződő metanolt 133 mbar nyomáson folyamatosan eltávolítjuk. Egy órás utókeverés után az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 160 cm3 hideg vízbe öntjük, és a vizes elegyet 2 órán át 10-15 sC-on keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, alaposan leszívatjuk, majd ionmentes vízzel, végül kevés acetonnal mossuk. A kapott nyers terméket 80 cm3 metanolban oldjuk, az oldatot kevés aktív szénnel derítjük, szűrjük, és a szűrletet metanolos hidrogén-klorid oldattal pH = 2 értékre savanyítjuk. A kapott elegybol csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. A maradékot acetonnal eldörzsöljük, a csapadékot kiszűrjük, alaposan leszívatjuk, kevés acetonnal, majd éterrel mossuk, ezután szárítjuk. 194-197 °C-on olvadó l-(2,6-dimetil-fenil)-3-(N-metil-amidino)-karbamidhidrokloridot kapunk. A termék infravörös spektruma megegyezik a hiteles mintáéval. 2. példa Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reakcióközegként 15 cm3 hexametil-foszforsav-triamidot használunk, az elegyet 2 órán át 100 °C-on tartjuk, és az utólagos sóképzési műveletet elhagyjuk. 6,87 g (78,1 %) l-(2,6-dimetiÍ- feniI)-3-(N-metil-amidino)-karbamidot kapunk; op.: 175—177 C. A terméket az 1. példában leírtak szerint alakíthatjuk át sósavas sójává. 3. példa 80,5 g (0,45 mól) 2,6-diiuetil-fenil-karbaminsavmetil-észter és 36,55 g. (0,5 mól) metil-guanidin 170 cm3 dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenzióját keverés közben 100 °C-ra melegítjük, és 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet az 1. példában leírtak szerint dolgozzuk fel, azzal a különbséggel, hogy a sóképzést elhagyjuk, 86,58 g (86,5 %) l-(2.ó-dimetil-fenil)-3-(N-metil-amidino)-karbamidot kapunk; op.: 178-179,6 °C. Izopropanolos átkristályosítás után teljesen tiszta, 180—181 °C-on olvadó terméket kapunk. 4. példa 7,28 g (0,037 mól) 2,6-dimetil-fenil-karbaminsavetil-észtert 15 cm3 dimetil-szulfoxidban a 3. példában leírtak szerint 3,21 g (0,044 mól) metil-guanidinnel reagáltatunk. 6,69 g (80,6%) l-(2,6-dimetil-fenil)- 3-(N-metü-amidino)-karbamidot kapunk; op.: 177— 179 °C. J. példa Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reakcióközegkánt 15 cm3 dimetilacetamidot használunk, és a reakciót 2 órán át folytatjuk. A reakcióelegyed az 1. példában közöltek szerint dolgozzuk fel. Az i-(2,6-dimetii-feníl)-3- (N-metil-amÍdino)-karbamid-hidrokloridot, ami azonos az 1. példa szerint előállított vegyülettel, 65 %-os hozammal, tiszta állapotban kapjuk; op.: 194—197 C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű amidino-karbamid-származékok és savaddíciós sóik előállítására — a képletben R1, R2 és R4 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent -5- egy (II) általános képletű karbaminsav-alkil-észter — a képletben R1 és R2 jelentése a fenti és R6 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent — és egy (III) általános képletű guanidin-származék — a képletben R4 jelentése a fenti — reagáltatásával, azzal jellemezve, hogy a reakciót bipoláris, aprotikus oldószer jelenlétében hajtjuk végre, és kívánt esetben a képződött (I) általános képletű vegyületet ismert módon savaddíciós sójává alakítjuk. • 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, dimetíl-szulfoxidot, hexametil-foszforsav-triBinidot, dietil-acetömidot vagy azok clcgycit használjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
