198173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás doxiciklin előállítására
5 198 173 6 és ezek elegyeit használjuk és nem szükséges, hogy a kiindulási anyag teljes mértékben oldódjék. Doxiciklin előállítására metaciklint vagy klórmetaciklint vagy ezek sóját palládium-szelén, palládium-tellur, platina-szelén vagy platina-tcllur ötvözet katalizátor jelenlétében hidrogéngázzal kezelünk 0,1—1,0 MPa nyomáson, a metaciklin tömegére számított 1:0,05— 0. 5.(előnyösen 0,15—0,25) katalizátorral, amelyben az ötvöző komponensek mennyisége 1—40 t.%. Ha klórmetaciklint vagy sóját használjuk kiindulási anyagként, akkor így egy reakciófolyamatban valósítjuk meg a dehalogénezést és a kettős kötés szelektív telítését. A reakció befejezése után a katalizátort kiszűrjük és újabb reakcióhoz felhasználjuk. A szűrletből a tennék bármely ismert módszerrel kinyerhető, például halogén-hidrogénsawal, 5-szulfoszalicilsawal vagy p-toluol-szulfonsavval képezett sói, illetve hiklátja (hiklát = sósavas-etanolos só) formájában : vagy bázisként. A találmány szerinti eljárás doxiciklin előállításánál megmutatkozó főbb előnyei a következők: — metaciklinben lévő exociklikus metilén-kötés telítése gyakorlatilag teljesen sztereo-szelektíven játszódik le, vagyis a /3-izomer-tartalom a doxiciklinben 1 t.% alá csökken (HPLC-meghatározás szerint), — a klórmetaciklinből kiinduló reakciókban a dehalogénezés és a hidrogénezés egyetlen technológiai lépésben levezethető, — a reakció közönséges nyomáson és hőmérsékleten rövid idő alatt lejátszódik, . — a katalizátor egyszerűen elkészíthető, nem piróforos, aktivitása sem tárolás közben, sem a hidrogénezési reakció során nem csökken, regenerálás nélkül sokszorosan felhasználható, ezáltal az eljárás katalizátor-költsége minimális, csaknem elhanyagolható, — az eljárás folytonosítható, — heterogén katalitikus eljárásokban jelentkező és nagyfokú bomlást előidéző izomerizációs mellékreakciók visszaszorulnak és ezért jó termeléssel juthatunk a doxiciklinhez. Ez a tapasztalat különösen meglepő, mert a szelénről elsősorban az ismert, hogy oxidációs és izomerizációs reakciókban fejt ki katalitikus hatást. Eljárásunkat a példákban ismertetjük részletesebben anélkül, hogy azt csak a példákra korlátoznánk. Példák katalizátor előállítására 1. Példa 10 g 10 t.% Palládiumot tartalmazó aktívszén hordozós katalizátort felszuszpendálunk 100 ml vízben és hozzáadunk alkalmazási igény szerint 0,01—0,7 g szelénessavat, és keverés közben szobahőfokon hidrogénezzük. Ezután szűrjük, vizzel majd acetonnal mossuk és szárítjuk. Aktivitását mérjük. 2. Példa 1,33 g Palládium (Il)kloridot és alkalmazási igény szerint 0,2—0,7 g Tellur(lV)oxidot feloldunk 100 ml 6 n sósavban, majd 10 g aktívszenet adunk hozzá és 3 órán át kevertetjük, majd hidrogéngázzal hidrogénezzük. A katalizátort szűrjük, semlegesre mossuk és szárítjuk. Aktivitását mérjük. 3. Példa 5 g 10 t.% Palládiumot tartalmazó aktívszén hordozós katalizátort 50 ml etilalkoholban szuszpendálunk, alkalmazási igény szerint 0,15-1 g difenilszelenidet adunk hozzá, 1/2 órát forraljuk a szuszpenziót, majd a katalizátort kiszűrjük, szárítjuk. Aktivitását mérjük. 4. Példa 10 g 5 t.% Palládiumot tartalmazó szilíciumdioxid hordozós katalizátort 100 ml vízben szuszpendálunk és hozzáadunk felhasználási igény szerint 0. 01—0,4 g szelénessavat, és a továbbiakban az 1. példában leírtak szerint járunk el. Aktivitását mérjük. 5. Példa 10 g 5 t.% platinát tartalmazó aktívszén hordozós katalizátort 100 ml vízben szuszpendálunk és hozzáadunk felhasználási igény szerint 0,05—0,4 g szelénessavat és a továbbiakban az 1. példában leírtak szerint járunk el. 6. Példa 1,77 g Palládium(Il)kloridot és alkalmazási igény szerint 0,01-0,75 g szeléndioxidot feloldunk 80 ml 12 n sósavban, hozzáadunk 5 g szilikagélt, hidrogénezzük, kiszűrjük, szárítjuk. Aktivitását mérjük. A fenti példák szerint előállított katalizátorok aktivitását ismert módon ciklohexén modellvegyület hidrogénezésével minősítjük. Példák Doxiciklin előállítására 7—14. Példa 44 g metaciklint, vagy 47,3 g metaciklin-sósavsót vagy 63,6 g metaciklinp-toluolszulfonátot 500—580 ml oldószerben 3,5— 10 g hordozós ötvözet katalizátorral — részleteket az I. táblázatban ismertetjük — szobahőmérsékleten 0,1-1,0 MPa nyomáson a hidrogéngáz felvétel megszűnéséig hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után a szűrletet igény szerint az alábbi változatok alapján dolgozhatjuk fel: a) a szűrlethez 50 g 5-szulfoszalicilsavat adunk és kristályosítás után a terméket szűrjük, szárítjuk. Termékként doxiciklin-szulfoszalicilát-sót kapunk, vagy b) a szűrletet vákuumban beszűkítve, a maradékhoz 250 ml metanolt és 25 g p-toluol-szulfonsavat adunk, kikristályosítjuk, és kinyerjük a doxiciklintozilátot, vagy c) a szűrletet vákuumban beszűkítve, a maradékhoz 180 ml etilalkoholt és 30 ml sósavat adunk, feloldás, derités után a szűrlethez 50 ml sósavat vagy sósavas etilalkoholt adunk, kristályosítjuk és kinyerjük a doxiciklin-liiklátot, vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Í55 00 05 4
