198172. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás aminosav- és peptid-aril-amidok előállítására
11 198 172 9. példa 7-(3-Karboxipropionil-L -aland L -ahnll - L-prclil L-vaUl-aminoj 4-me til kumarin előállítása 1. lépés: 7-(t-butil-cxi-karbonil-L-alanil-L-aJanil-L-prolíI-L-valíI-amíno)-4-metíl kumarin 1,8 g (0,005 mól) t-butil-oxi•karbosiil-L-aianÜ-L- alanil-L-prolint [B. M. Ashe és M. Zimmerman: J. Appl. Biochem. 2, 445—447 (1980)] feloldunk 5 ml dimetilformamidban, keverés közben —15 °C-on hozzáadunk 0,55 ml (0,05 mól) N-meíil-morfolint és 0,66 ml (0,005 mól) izobutii-oxi-karbonil-klvridot, majd 10 perc után 1,55 g (0,005 mól) 7-(L-valiiamino)-4-metil-kumarin-klórhidrátot (7. példa, 2. lépés) és 0,7 ml (0,005 mól) trietil-amint 5 ml dimetilformamidban. A reakcióeiegyet keverjük 1 órán át —15 C-on, 2 órán át 15—20 C-on, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékot feloldjuk 20 ml etilacetátban, mossuk kétszer 10 ml 5%-os nátrium- Iridrogán-karbonát-oldattal, kétszer 10 ml vízzel, kétszer 10 ml 0,5 n kénsavval és kétszer 10 ml vízzel, majd nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kb. 10 ml dietii-éterrel kristályosítjuk, szűrjük, dietii-éterrel mossuk és szárítjuk. 2,3 g (75%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 141-143 °C. R? = 0,54-0,61. 2. lépés: 7-(3-karboxi-propionil L-alanil-L-a!anil-L-prolil-L-valil-amino)-4-metil-kumarin 1,23 g (0,002 mól) 7-(t-butil-oxi-karbonil-L-a!anil- L-alanil -L- prolii -L-valil - amino)-4-me til -kumarint (9 ■ példa, 1. lépés) adunk 10 ml 17—20 g/100 ml töménységű sósavas etil-acetáthoz. A reakcióeiegyet 0,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 20 ml dietiiéterrel hígítjuk, szűrjük, dietii-éterrel mossuk és vákuum exszikkátorban szárítjuk. A kapott anyagot (Rf = 0,15— 0,20) 10 ml piridinben reagáltatjuk 0,3 g (0,003 mól) borostyánkősav anhidridde! 0,7 ml (0,005 mól) trietil-amin jelenlétében. A reakcióelegyet állni hagyjuk 24 órán át szobahőmérsékleten, majd a 8. példa 2. lépésében leírt módon feldolgozzuk. 1,04 g (85%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 205-209 °C. Rf = 0,20-0,25. (a:]^ = —75 ±1° (c = 1, dimetilformamidban). Elemzési eredmény a CsoIlayOsNs 21120(649,68) képletre vonatkoztatva: számított: C%= 55,46; H%=6,67; N%= 10,78; talált: C%= 54,5; H%=6,9; N%=11,0. 10. példa t-Butil-oxi-karbonil-D-fenilalmil-L-prolil-L-arginmp-nitro-anilid-klörhidrát előállítása 3,5 g(0,01 mól) L-arginin-p-nitro-anilid-klórhidráthidrátot (1. példa, 2. lépés) 3,62 g (0,01 mól) t-butiloxi-karbonil-D-fenilalani!-L-pro!int [U. Luedesclier és R. Schwyzer: Helv. Chirn. Acta 55, 2052—2060 (1972)] és 4,5 g (0,018 mól) l-etoxi-karbónil-2-etoxi dihidro-kinolint reagáltatunk 10 ml dimetilformamidban 15—20 órán át szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet bepátoljuk, a maradékot feloldjuk 20 <ni etii-acetátban és 20 ml vízben. A szerves fázist mossuk kétszer 10 ml 0,1 n sósavval és kétszer 10 ml vízzel, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 20 ml dietii-éterrel kristályosítjuk, szűrjük, kétszer 5 ml dieíil-éterrei mossuk és vákuumban szárítjuk. 6,0g(90%)clm szerinti terméket kapunk. Op.: 153-156 C. R? =0,5-0,6. [ö:]q0 = -70,5 ±1° (c = 1,80%-os ecetsavban). Elemzési eredmény a C3iH4207N8 • HC1 - 2,5 HzO (720 215) képletre vonatkoztatva: 12 ' számított: C % = 51,69; Cl %= 4,92; II%- 6,72; N%= 15,56 talált: C% = 52,8; Cl%= 4,5. 11% ==6,9; N%= 15,5; > 11. példa D-Fenilalanil-1 -prnlilL-arginin-p-nitroaniliddiklórhidrát előállítása 3,4 g (0,005 mól) t-butil-oxi-karbonil-D-fenilalanil-L-prolin-L-arginin-p-nitro-anilid-klórhidrátot (10. példa) adunk keverés közben 20 ml 17—20 g/100 ml töménységű sósavas etil-acetáthoz. A reakcióeiegyet egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 20 ml dietii-éterrel hígítjuk, a kristályos terméket kiszűrjük, kétszer 10 ml dietii-éterrel mossuk, és vákuum exszikkátorban szárítjuk. 2,75 g (90%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 185-188 °C. Rj = 0,5-0,6. lajj° = —110,5 ±1° (c = 1.80%-osccclsavban). Elemzési eredmény aC26H:wOjN8 2HC1 (611,53) képletre vonatkoztatva: számított: C%= 51,06; H% = 5,93; N%= 18,32; Cl%= 11,60; ta ált: C% = 50,15; H%=6,05; N%= 18,0; Cl%= 11,8. 12. példa N2-Benzil-oxi-karboiiil-L-lizü-L-prolil-L-arginmp-nitro-anilid-klórhidrát előállítása 5,6 g (0,01 mól) N2-benzil-oxi-karbonil-N6-t-butiíoj i-karbonil-L-lizin-2,4;5-triklór-fenil-észtert [R. L. H íguenin és S. Guttmann: Helv. Chim. Acta 48, 1885-1898 (1965)] és 1,25 g (0,011 mól) L-proiint reagáltatunk 10 ml piridinben 1,55 mi (0,011 mól) trietil-amin jelenlétében 4—6 órán át. A reakcióeleg>et bepároljuk, a maradékot feloldjuk 40 ml dietiléterben és 40 ml vízben. A vizes fázist 20 ml dietiiéterrel mossuk, majd pH = 3-ra savanyítjuk 5%-os kí lium-hidrogén-szulfát-cldattai, és háromszor 20 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített etil-acetátos oldatokat mossuk 10 ml vízzel, szárítjuk nátriumszulfáton, majd bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 10 ml dimetilformamidban, hozzáadunk 3 g pentaklór-fenolt (0,011 mól) és 2,1 g (0,01 mól) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
