198172. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás aminosav- és peptid-aril-amidok előállítására
198 172 ■ 6 1. példa L-Argininpnitro-anilid-klórhidráthidrát előállítása 1. lépés: N2-t-butil-oxi-karbonil L-arginin-p-nitro anilid-klórhidrát 6,6 g (0,02 mól) N2-í-butil-oxi-karbonil-L-argininklórhidrát-hidrátot [D. Yamasliiro és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 94, 2855-2859 (1972)] és 2,8 g (0,02 mól) p-nitro-anilint feloldunk 20 ml piridinben (víztartalom <0,2%), lehűtjük -20 °C-ra, és hozzáadunk 2,26 ml (0,026 mól) foszfor-trikloridot. A reakcióelegyet keverjük fél órán át —15 °C körüli hőmérsékleten és két órán át hűtés nélkül, majd szűrjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot elkeverjük 20 ml kloroformmal és 20 ml 0,1 n sósavval, majd állni hagyjuk 3—4 órán át szobahőmérsékleten. Akivált kristályokat kiszűrjük, háromszor 3-3 ml vízzel és kloroformmal mossuk, majd levegőn szárítjuk. 7,3 g (85 %) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 190-192 °C. R? = 0,2-0,3. 2. lépés: L-arginin-p-nitio-anilid-diklórhidrát-hidrát Keverés közben 6,5 g (0,015 mól) N2-t-butil-oxikarbonil-L-arginin-p-nitro-anilidet (1. példa, 1. lépés) adunk 30 ml 17-20 g/100 ml töménységű sósavas etil-acetáthoz. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd hígítjuk 60 ml etil-acetáttal. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük, háromszor 10 ml etil-acetáttal mossuk, és vákuum exszikkátorban szárítjuk káliumhidroxid mellett. Az anyagot feloldjuk 100 ml vízben, az oldat pH-ját 8-9-re állítjuk kb. 2 ml trietilaminnal, majd állni hagyjuk éjszakán át hűtőszekrényben. A kivált kristályokat kiszűrjük, háromszor 5 ml hideg vízzel mossuk és vákuum exszikkátorban szárítjuk foszfor-pentoxid mellett. 4,9 g (85%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 223-226 °C. R2 = 0,2-0,3. [a]p=+79° (c=l, 0,1 n sósavban). Elemzési eredmény a Ci2Hl803N6 • HC1 ■ H20 (348,79) képletre vonatkoztatva: számított:C%- 41,32; H%=6,07; N%= 24,10; Cl%= 10,16; talált: C % = 41,05; H% = 6,15; N% = 23,7; Cl%= 9,9. 5 2. példa L-Arginin-p-nitro-anilid-brómhidrát előállítása 1. lépés: N2-benzil-oxi-karbonií-L-argimn-p-nitroanilid-klórhidrát 6,2 g (0,02 mól) N2-benzil-oxi-karbonil-L-arginint ]L. Zervas és munkatársai: J. Org. Chem. 22, 1515 — 1521 (1957)] és 2,8 g (0,02 mól) p-nitro-anilint 20 ml piridinben (víztartalom <0,2%) reagáltatunk 2,26 ml (0,026 mól) foszfor-trikloriddal az 1. példa 1. lépésében megadott módon. A reakclóclegy feldolgozása után 8,1 g (87 %) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 179-180 °C. Rf = 0,2-0,3. 2 lépés: L-arginin-p-nitro anilid-brőmhidrát 7,0 g (0,015 mól) N2-benzi]-oxi-karbonii-L-arginin-p-nitro-anilid-klórhidrátot (2. példa, 1 lépés) feloldunk 40 ml 3—4 n jégecetes lüdiogén bromidban, egy órán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd 40 ml dietil-éterrel hígítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, kétszer 20 ml dietil-éterrel mossuk, majd az 1. példa 2. lépésében megadott módon folytatjuk a feldolgozást. 4,85 g (86%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 223-225 °C. R? = 0,25-0,30. [a]“ = + 50,7° (c —'1,80%-os ecetsavban). Elemzési eredmény a Ci2H|803Ns HBr (375,24) képletre vonatkoztatva: számított: C% = 38,41; H%=5,10; N%= 22,40; Br%= 21,30; talált: C%= 38,6; H%=5,2; N%=22,2; Br% = 21,6. 3. példa 7-fL-arginil-amino)-4-tn.etil-kumarin-k!óphidráthidrát előállítása 1. lépés: 7-(N2-t-butil-oxi-karbonil-L-argini]-amino)-4-inetil-kumarin-ldórhidrát-diliidrát 6,6 g (0,02 mól) N2-t-butil-oxi-karbonil-L-argininklórhidrát-hidrátot, 3,5 g (0,02 mól) 7-aminö-4-metilkumarint és 2,175 ml (0,025 mól) foszfor-trikloridot reagáltatunk 20 ml piridinben az 1. példa 1. lépésében leírt módon. 8,6 g (85%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 165-167 °C. R? == 0,35-0,45. [a]j® = +73,5° (c — 1, 80%-os ecetsavban). Elemzési eredmény a C2tH290sNs ■ HC1 • 2 H20 (503,98) képletre vonatkoztatva: számított: C%= 50,04; H%= 6,80; N% = 13,90*. Cl%= 7,03; talált: C% = 50,4; H%=6,95; N%= 13,6; Cl% = 7,0. 2. lépés: 7-(L-arginil-aininc)-4-metil-kumarin-klórhidrát-liidrát 5,0 g (0,01 mól) 7-(N2-t-butil-oxi-karbonil-L-arginil-amino)-4-metil-kumarin-klórhidrát-dihidrátot (3. példa, 1. lépés) az 1. példa 2. lépésében leírt módon átalakítunk. 3,3 g (85%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 260 °C. Rf = 0,2- 0,3. [a]p = +73,5° (c = 1,80%-os ecetsavban). Elemzési eredmény a C)SH2)03N5 • HC1 ■ H20. j(385,85) képletre vonatkoztatva: számított: C% = 49,80; H%=6,27: N%= 18,15; Ci% = 9,19; talált: C% = 50,5; ll%=6,4; N% = 18,2; Cl%= 9,2. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
