198128. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyszerkészítmények előlllításár, liposzómákat tartalmazó vizes diszperzió vagy száraz készítmény alakjában
5 198 128 6 egeret egy légkondicionált, 22 ±2 °C hőmérsékletű, 50—70% relatív páratartalmú helyiségbe helyezzük Napi 14 órán át mesterséges fényt biztosítottunk. Az állatokat MacrclonR ketrecekben tartjuk. A liposzóma keverékeket (2,5 ml) olyan koncentrációjúra hígítjuk, amely 10 ml/kg állandó térfogat be injekciózását teszi lehetővé. Az intravénás injekciókat a farokvénába adjuk 0,1 mi/10 sec sebességgel. Dózis-szintenként 3 állatból álló csoportokat használunk fel. Az elhuilási arány megállapításához az egereket a kezelés után öt percig figyeljük meg. III. Eredmények Liposzómakeverékek Lipid koncentráció (mg/mi) Beinjekciózott adag (mg/kg) Akut toxieitás (elhullás/ összes) 1 10 100 0/3 25 250 3/3 9 Z~i 25 250 0/3 50 500 3/3 3 25 250 0/3 50 500 0/3 IV. Következtetések Ezekből az eredményekből arra következtethetünk, hogy a két telített lipid összetevőt, az 1,2-din-hexadekanoil-3-sn-foszfatidil-S-szerint és 1,2-di-noktadekanoil-3-sn-foszfatidi!-kolint tartalmazó liposzóma-keverékek vagy az egy telített lipid összetevőt, l,2-di-n-oktadekanoil-3-sn-foszfatidil-kolint tartalmazó liposzóma-keve.rékek toxikusak a 250 mg/kg és 500 mg/kg dózis-szintnél (a három egér közül mind a három elpusztult), míg a 2 telítetlen lipid összetevőt, az i,2-di-(9-cisz-okiadecenoil)-3-sn-foszfatidil-S-szerint és l-n-hexadekanoil-2-(9-eisz-oktadecehóü)-3-sn-foszfatidi)-kolint tartalmazó liposzóma keverékek nem toxikusak az 500 mg/kg magas dózis szinten (mindhárom egér életben marad) Meglepően kis toxieilása mellett, a reprezentatív módon kiválasztott zárványvegyületet tartalmazó készítmény különösen jó stabilitási tulajdonságaival tűnik ki. A fentiekben és a következőkben használt általános fogalmak jelentése a találmány leírása keretében előnyösen a következő. A szerves csoportokkal, például rövidszénláncú aikil-, rövidszénláncú alkilén-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkanoílcsoporttal és hasonló csoportokkal kapcsolatban használt „rövidszénláncú” kifejezés olyan szerves csoportokra vonatkozik, amelyek — egyéb meghatározás hiányában — legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak. Az (I) és (II) általános képletű foszfolipiack nevezéktana az Eur. J. Biochem. 79, 11—21 (19 7 7) helyén közölt „Nomenclature of lipids” (a 1UPAC-IUB Comission on Biochemical Nomeclature (CBN) Ajánlásai) rendszerét követi (sn-nomenkiatura, ,,stereospecific numbering”). A gyógyszerészeti hatóanyagokra —Ira másként nem ídjuk meg, — az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által javasolt neveket (Recommended International Ncmproprietary Names) használjuk, ezeket a „Pharmazeutische Chemie” (Schröder E., Rufer C., Schwisclien R., Thieme Verlag, Stuttgart, 1982) kézikönyvtől, valamint a Merck-indexből (10. kiadás) vettük át. A használt szintetikus foszfolipidek tisztasága több, mint 90 tömeg%; előnyösen több, mint 95 tömeg%. Az (I) általános képletű szintetikus foszfolipid elsősorban nátrium-1,2-di(9-cisz-oktadecenoii)-5-sníoszfatidii-(S)-szerin. A (II) általános képletű szintetikus foszfolipid ■ Isősorban l-n-hexadekanoil-2-(9-cisz-oktadecenoü)-3-sn-foszfatidil-kolin. A biológiailag hatásos anyagok vagy anyagkeverékek elsősorban a gyulladáscsökkentő szerek, antibioikumok, lcishmania-fertőzés elleni szerek, gombaellenes szerek, daganatgátló szerek és hnmunmoduláorok csoportjába tartozó gyógyászati hatóanyagok ''agy anyag keverékek. A gyulladáscsökkentő szerek csoportjába tartozó gyógyszerészeti hatóanyagok például glükokortikoiiok, mint Cortison, Hydrocortison, Prednison, Predíisolon, Fluocortolon, Triamcinolon, metil-prednirolon, Prednyliden, Paramethason, Dexarnetliason, Betamethason, Beclomethason, Fluprednyliden, Desoximethason, Fluocinolon, Flutmethason, Diflucortoíon, Clocortolon, Clo'betasol vagy Fluocortin-butilészter, neinszteroid gyulladásgátlók a szubsztituálí íenilecetsav-sók vagy 2-fenil-propionsav-sók csoportjából, például Álclofenac, Ibufenac, Ibuprofen, MK- 330, BL-2365, Clindanac, Fenclorac, Ketoprofen, Penoprofen, Indoprofen, Fenclofenac. Diclofenac, Pluorbiprofen, Pirprofen, Naproxen, Benoxaprcfen, Carprofen vagy Oikloprofen, antranilsavszármazékok, például a (III) általános képletűek, amelyekben Rs, Re és Rr jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, mc lile söpört, klöratom vagy triíluormetilcsoport, atomot, metilcsoportot, klóratomot vagy trifluormetil-csoportot jelentenek, oéldűul mcfenaminsav, llufenaminsav, toifenaminsav vagy mcklofenaminsav, anilin-szubsztituált nikotinsavszármazékok, példaui mifluminsav, klonixin vagy fluníxin, 2-indol-3-il- vág)’ pirrol-2-il-csoportot tartalmazó heteroarilecetsav-származékok vagy 2-heíeroaril-ecetsav-származékok, például Indometacin, Ox nietacin, Intrazol, Acemetazin, Cinmetacin, Zosnepirac, Tóimétól, Colpirac vagy tiaprofensav, Sulindactípusú indeníl-ecetsav, valamint fájdalomcsillapító hatású heíeroarü-oxi-ccetsavak, például Benzadac. Az antibiotikumok csoportjába tartozó gyógyszerészeti hatóanyagok például az (V) általános képietű tetraciklin-antibiotikumok, aliol Ra hidrogénatomot vagy pirrolidin-l-il-metil csoportot, R9 hidrogénatomot vagy hidioxilcsoportot, Rio lűdrogénatomot, hidroxil- vagy metilcsoporíot, Rn hidrogénatomot vagy rnctilcsoportot és Ru hidrogén-, klóratomot vagy dimetilamino-csoportot jelent. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 á
