198128. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyszerkészítmények előlllításár, liposzómákat tartalmazó vizes diszperzió vagy száraz készítmény alakjában
I & A találmány tárgya eljárás szintetikus, alapvetően tiszta foszfolipideket, valamely , gyógyászati hatóanyagot és adott esetben gyógyászati segédanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket vizes diszperziókban vagy száraz készítményekben jelenlevő liposzómák alakjában alkalmazzuk. Liposzómákat az irodalom számos közleményében leírtak. Felépítésük és használatuk számos kutatás tárgya. Megkülönböztetünk egy kettős lipidrétegből álló unilamelláriás liposzómákat, valamint fokhagymahéjszerűen elrendeződött, több kettős lipidrétegből álló, multilamelláriás liposzómákat. Gyógyászati felhasználáshoz különösen a lehető leghomogénebb méretű, mintegy 2,0 • 10-8— 5,0 • 10~° m, előnyösen körülbelül 2,0 • 10~8—3,0 • 10~6 m átmérőjű liposzómák populációi alkalmasak. A golyóalakú burok a lipidkomponensek, például amfipatikus lipidek, mint foszfolipidek, például lecitin, kefalin vagy foszfatidinsav, és adott esetben neutrális lipidek, például koleszterin egy vagy több ketíősrétegéből áll. E kettősrétegek egy belső teret zárnak be, amely a vizes fázist a bezárandó vegyülettei együtt tartalmazza, a bezárandó vegyület pedig — függően szerkezetétől és egyéb paraméterektől — amilyen a hőmérséklet és a koncentráció — a vizes fázisban és/vagy a kettesrétegben lehet jelen. A liposzómák, mint különböző jellegű hatóanyagok hordozója iránt a gyógyászati alkalmazás szempontjából nagy az érdeklődés. így a liposzómákat fehérjék, például antitestek vagy enzimek, továbbá hormonok, vitaminok vagy gének hordozóiként, vagy analitikai célokból jelzett anyagok hordozóiként javasolták. Liposzóma alapú gyógyászati adagolási rendszereket Gregoriadis G. (szerkesztő) ismertet összefoglaló munkájában (Liposome Technology, II. kötet, incorporation of Drugs, Proteins and Genetic Material, CRC Press 1984). Knight C. G. (szerkesztő) összefoglaló munkájában (Liposomes: Prom Physical Structure to Therapeutic Applications, Elsevier 1981, 16. fejezet 16ő. oldal) összefoglalja a liposzóma-a'apű gyógyszerészeti adagolási forma előnyeit: 1. A liposzómák áthatolnak a biológiái membránokon és megkönnyítik a hatóanyagok transzportját az egyébként leküzdhetetlen gátakon. A liposzómák különösen kapszulába zárt vegyülctck sejtekbe való behatolását segítik elő. 2. A liposzómák meghatározott sejtszövetféleségekkel való célzott kölcsönhatásuk, magasabb szelektivitásuk és csökkent toxieitásuk miatt alkalmazhatók. 3. Valamely hatóanyag farmakokinetikáját a liposzómák előnyösen befolyásolhatják, például a felszabadulás, eloszlás megváltoztatása és a szisztémás keringésbői való elimináció megváltoztatása útján. 4. Kémiai behatások és anyagcsere okozta változások iránt érzékeny hatóarxyagok liposzómákkal megvédhetők az inaktivrílodástól. 5. Liposzómákba zárt antigének Inummrcnkdóinak stimulálása útján immunmoduláló hatások érhetők el. 2 Ebből további előnyök adódnak, így a liposzómák alkalmazásakor — összehasonlítva a szabad hatóanyaggal — csökkentett hatóanyagmennyiség szükséges egy kívánt terápiás Íratás eléréséhez, vagy hosszabb kihagyási szünetekkel alkalmazható a hatóanyag. Különösen előnyösek a liposzóma-alapú adagolási rendszerek hatóanyagoknak, különösen a retikulo mdoteliális rendszer (RÉS) fagocitáló sejtjeibe való bejuttatására. így például megfigyelhető az antibiotikumok könnyebb transzportja az endocitózist •égző sejtekbe és e sejteken levő kórokozók jobb eküzdése. Az endociták (falósejtek) gyulladásos blyamatokban is részt vesznek. Liposzómákba zárt eumaellenes hatóanyagok a megfigyelések szerint gyorsabban jutnak be az ilyen sejtekbe, mint a környező szövetekbe. Liposzómákba zárt citosztatikumok (sejtosztódást gátló szerek) a RÉS specifikus rzerveibe (máj, lép, csontvelő) juthatnak be, vagy ", tüdőben a tüdőkapillárisokban történő filtráció cs az elvándorló vér-inonociták által ezt követő transzport következtében a hatóanyagok feldúsulnak í tüdőhólyagocskák makrofágjaiban, és ezzel a tüdővagy májdaganatra kifejtett hatás javulása érhető el i toxieitás egyidejű csökkenése mellett. Liposzómákba zárt immunmodulátorok az immunrendszer reakcióinak (immunstimulálás, immunszupresszió) célzott megváltozását idézhetik elő. így Poste G. és munkatársai [Cancer Res. 39, 881 (1979)1 megf gyelték, hogy egér-makrofágok tumorpusztító tulajdonságait liposzómákba zárt limíokinek aktiválják. Sone S. és Fidler I. J. [Cell, immunoi. 57, 42 (1981)] leírták, hogy' patkány alveoláris makrofágjainak t unorpusziitó tulajdonságai in vitro aktiválhatok szintetikus,liposzómákba zárt muramii dipeptidekkel. Az immunmodulátorokat, például muramil-diéi muramii-tripeptideket, humán gamma-interferont vagy makrofág-aktiváló faktort (MAT) tartalmazó liposzómák a celluiáris immunrendszernek, pl. a monocitarendszer sejtjeinek, például a vérmonocitáknik vagy az alveoláris vagy peritoneáiis makrofágoknrk az aktivitálására, fertőzések, különösen vírusfertőzések elhárítására és a vér és nyirok primer tumorszövet-sejtjei, valamint áttételek leküzdésére alkalmasak. A liposzómák előállítására eddig használt természetes anyagok, például a természetes foszfolipidek, p . a tojás-foszfatidsav, a tojás- vagy szójalecitin vagy a tojás- vagy szójakefalin, valamint a marhaagyból kivont foszfatidil-szerin különböző szerkezetű acilcsoportokat tartalmazó foszfogliceridek keverékéből árnak, még akkor is, ha ezek az anyagok tisztított formában állnak rendelkezésre és vékonyréteg- vagy papírkromatográfia alapján egységesek. A természetes foszfolipideket tartalmazó szárított készítmények hölabilisak, csak rövid ideig tarthatók el, és a természetes foszfolipidek vizes fázisban szintén bomlékonyak, úgyhogy a vizes liposzómakeverékek eltarthrtósága szintén korlátozott. A természetes foszfolipidckbő! származó lipo- 3zima-keverékek változó összetétele, csekély kitermelése, eltérő méreteloszlása és kisfokú stabilitása, m att az in vitro ás in vivo kísérleti eredmények, vala-198 128 5 10 15 20 25 30 35 40 45 ' 50 55 60 65
