198089. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a gonadotropint felszabadító hormon antagonista dekapeptid származékok előállítására

13

193 089

14

II. Táblázat (folytatás)

Peptid

szama

in vivo

., . e , ovulációk előziS (iig)

szama

in vitro aktivitás (szórás)

3.

2,5

0/8

1

6/15

—

0,5

2/3-4.

2,5

0/10

—

1

4/7

—

5.

1

0/6

_

0,5

2/10

—

6.

2,5

2/5-7.

1

3/5

0,55 (0,45 0,72)

0,5

4/9

„

8.

2,5

7/10-9.

0,5

11/21

0,50(0,35-0,72)

10.

0,5

7/20

1,16 (0.85-1,57)

0,25

4/6-11.

0,5

12/17-12.

0,5

11/15

1,35 (0,98-1,91)

13.

0,5

9,18

0,95 (0,67-1,35)

Peptid száma ^ 111 dózis (ug)

1 vivo

ovulációk száma

24.

1

1/10

25.

1

2/7

26.

1

6/7

27.

2,5

4/11

28.

1

7/9

29.

2,5

1/5

30.

1

1/5

31.

1

0/10

0,5

2/10

A jelen

találmány

szerinti

peptideket gyakran

gyógyászatiig elfogadható, nem-toxikus sóik formájában, például savaddíciós sóik vagy fém-komplexeik, mint például cinkkel, báriummal, kalciummal, magnéziummal, alumíniummal vagy más hasonlókkal készült komplexeik fonnájában (amely komplexeket a jelen leírásban addíciós sóknak tekintjük), vagy ekét típus kombinációja formájában adagoljuk. Ilyen savaddíciós sók például a hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, foszfátok, nitrátok, oxalátok, fumarátok, glükonátok, tannátok, maleátok, acetátok, citrátok, benzoátok, szukcinátok, alginátok, malátok, aszkorbátok, tartarátok és más hasonlók. így például ha egy peptid vizes oldatát ismételten 1 normál ecetsavval kezeljük.

majd az oldatot fagyasztva szárítjuk, akkor a peptid ecetsavas sójához jutunk. Ha a hatóanyagot tabletta formájában adjuk be, akkor a tabletta tartalmazhat valamely gyógyászatiig elfogadható hígítószert, például kötőanyagot, mint például tragakantát, kukoíiea-kcményílőt vagy zselatint; egy szétesést elősegítő anyagot, mint például alginsavat; és/vagy egy csúsztatószert, mint például magnézium-sztearátot. Ha a hatóanyagot cseppfolyós halmazállapotú fonnájában kívánjuk adagolni, akkor gyógyászatiig elfogadható hígítószer tartalmazhat édesítő és/vagy ízesítő anyagokat, az intravénás adagolásra szánt készítményekhez oldószerként használhatunk a vérrel azonos ozmózisnyomású nátrium-klorid-oldatot, foszfát-puffer-oldatokat és más hasonlókat.

A gyógyászati készítmények a pepiidet általában valamely szokásos, önmagában ismert, gyógyászatiig elfogadható vivőanyaggal együtt tartalmazzák, intravénás adagolás esetében a dózis általában a kezelni kívánt egyed egy testsúlykilogrannnjára számítva körülbelül 1 /rg és körülbelül 100 ng között van; az orális dózisok ennél magasabbak. E peptidekkel a kezelést általában ugyanúgy végezzük, ahogy a gonadotropin releasing hormon más antagonistáit klinikaiig használják.

12 pcptidekel emlősöknek intravénás, szubkután, intramuszkuláris, orális, perkutan, például intranazális vagy intravaginálís úton beadva gátolhatjuk és/vagy szabályozhatjuk a fogamzóképességet, továbbá megfordítható módon visszaszoríthatjuk az ivarmirigyek aktivitását, például a korai nemi érés állapotában vagy besugárzásos vagy kemoterápiás kezelés során. A hatás kifejtéséhez szükséges dózisok nagysága az adagolás módjától és a kezelni kívánt emlős fajától függően változik. Egy tipikus dózisegység-forma a pepiidnek bakteriosztatikus vizes oldata, ennek az oldatnak a beadásával testsúlykilogrammonként körülbelül 0,1 mg és 2,5 mg közötti mennyiségeket tudunk adagolni. A peptideket orálisan szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú gyógyszerformákban adagolhatjuk.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az

X-RJ-(4\V)D-Phe-R3-Scr-R5-R6-R7-ArgPro-Ri0 (1)

általános képletű, ahol

X jelentése 1—4 szénatomos alkati oil csoport;

Rí jelentése dehidro-prolin- vagy D-béta(2-naftil)alanin-csoport;

W jelentése klóratom, fluoratom, brómatom vagy nitrocsoport;

R3 jelentése D-(3-piridil)-alanin- vagy (Y)D-Trp általános képletű csoport, ahol Y 5- vagy 6-lielyzetben áll, és jelentése hidrogénatom, amüio-, nitro-, metoxi-, metilcsoport vagy klór-, fluor- vagy brómatom; vagy l-hcly/.etű formücsoport;

Rs jelentése tirozin-, arginin-, (2-metil-fenil)-alaninvagy (2-klór-fenil) alanin-csoport;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8