198082. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, a 23-helyzetben oxocsoportot tartalmazó szteroidok előállítására
9 198 082 10 eluálószerkánt metilén-klorid, Izopropanol és ecetsav 87:12,5:0,5 térfogatarányú elegyét használva. így 80 mg mennyiségben a cím szerinti vegyüietet kapjuk. IR-spektrum (kloroform) cm~1: —C(=0)- COOll jelentése Oil sav 3420 (XII) képletű rész f 1781 11723 1 1-0X0 1723 5. példa (3-a)-acetoxi-l 1,20-dioxo-(5-/3)-prcgnán A. lépés: (3-a,5-|3)-3-(acetil-oxi)-ll-oxo-24-nor-kolán-23-sav Közömbös atmoszférában Összekeverünk 893 mg (3-a,5-j3)-3-(acetil-oxi)-l l,23-dioxo-koián-24-savat és 6 ml ecetsavat, majd + 15 °C-on a keverékhez 20 perc leforgása alatt hozzáadunk 4,5 mi Jones-re ágenst (267 g króm-trioxidból, 230 ml kénsavból és az 1000 ml-hez szükséges mennyiségű vízből állítjuk elő), az adagolás befejezése után az említett hőfokon további 5 percen út keverve. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd a vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot 0,1 mólos vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk cs csökkentett nyomáson végzett dcsztillálással szárazra pároljuk. A maradékot szilikngélen kromatografáljuk, eluálószerkánt inetilén-klorid és aceton 9 :1 térfogatarányú elegyét használva. így 680 mg mennyiségben a lépés címadó vegyüietét kapjuk, amelynek olvadáspontja 110-120 °C (nem túl tiszta). IR-spektrum (kloroform): acetát-, 11-oxocsoport és karboxilcsoport jelenlétére utaló csúcsok. NMR-spektrum (CDC13) ppm: 18- helyzetű metilcsoport hidrogénje 0,65 21-helyzetű metilcsoport hidrogénje 0,97—1,02 19- helyzetű metilcsoport hidrogénje 1,18 ACO hidrogénje 2,0 H3 4,68. B. lépés: 4-(3-a,5-í3)-/3-(acetil-oxi)-22,22-dibróm-1 l-oxo-24-nor-kolán-23-il/ -morfolin Közömbös atmoszférában összekeverünk az előző lépésben kapott termékből 4,1 g-ot 41 ml metilénkloriddal és 6,35 ml piridinnel, majd az így kapott elegyhez 0 °C és +5 °C közötti hőmérsékleten először 1,57 ml tionil-kloridot, majd'rögtön ezután 1,6 ml elemi brómot adunk, 20 °C-on 1 órán át tartó keverés mellett. A réakcióclegyet viss/.ahűtjük 0 °C és —5 C közötti bőmérsékletre, majd 15 perc leforgása alatt hozzáadunk 8,5 ml morfolint. Ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át tartó keverést követően a reakcióelegy hőmérsékletét 20 °C-ra emelkedni hagyjuk, majd a reakcióelcgyet 400 ml 2N jéghideg sósavoldatba öntjük és a kapott vizes elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szántjuk és csökkentett nyomáson végzett dcsztillálással szárazra pároljuk. A 6,5 g-nyi maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluáiószerként ciklohexán és etilacctát 8:2 térfogatarányú elegyét használva. így 2,075 g mennyiségben kapjuk a lépés eímndó vegyilletőt. IR-spektrum (kloroform) cm-1: OAC 1724 1364 C- G komplex í 267-1251 1235 11-oxo 1704 amid 1645 NMR-spektrum (CDC13) ppm: 18-he!yzetű metilcsoport hidrogénje 0,74 19-helyzetű metilcsoport hidrogénje 1,16 21-helyzetű metilcsoport hidrogénje 1,34-1,42 ACO hidrogénje 1,8 m orfolinocsop or t iüdrogé nje 3,76 h3 4,7 Elemzési eredmények a képlet alapján (molekulatömeg = 645,48): számított: C% = 53,96, H%=6,71, N% = 2,17, Br% = 24,76; talált: C% = 53,9, 11% = 6,7, N% = 2,1, Br%= 24,6. C. lépés: 3-a-acetoxi-ll,20-dioxo-5-/3-pregnán 1) Deliidrobrómozás Közömbös atmoszférában az előző lépés szerinti termékből 250 mg-t összekeverünk 2,5 ml metanollal és 2,5 ml 40%-os vizes Triton-ß-oldatial (azaz benziltrimetil-ammóniuni-hidroxiddal), majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet jéghideg vízbe öntjük, majd a vizes elegyet metiiénkioriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett desztillálással szárazra pároljuk. 120 mg terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következő műveletnél. 2) Acetilezés Közömbös atmoszférában az előző műveletnél kapott terméket összekeverjük 1,2 m! piridinnel, és 0,48 ml ecetsavanhidriddel, majd a kapott elegyet 20 órán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet jéghideg vízbe öntjük, majd 30 perc elteltével a vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett desztiliálással szárazra pároljuk, 170mgacetilezett terméket kapunk, amelyet további tisztitás nélkül a következő műveletnél felhasználunk. . 3) Ozonolízis Közömbös atmoszférában az előző műveletnél kapott terméket összekeverjük 2,5 ml 1,2-diklóretánna! és 1 ml ecctsavvai, majd a kapott elegyer, -5 °C-on 15 percen át ozonizáit oxigéngázt veze5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
