198082. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, a 23-helyzetben oxocsoportot tartalmazó szteroidok előállítására
1 198 082 2 A találmány tárgya eljárás új s/.leroid-24-sav-s/.ármazékok előállítására. Felismertük, hogy az új (I) általános képletű szteroid-24-sav-szánnazékok — a képletben Rj jelentése metilcsoport, R2 jelentése metilcsoport, az A, B és C gyűrűk helyettesítve vannak a 3-as helyzetben 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoporttal adott esetben védett hidroxil-, és a 11-es helyzetben oxocsoporttal, és R jelentése hidroxil- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport vagy morfolinocsoport — értékes köztitermékek a gyógyászati célokra hasznosítható (VI) általános képletű vcgyülctck — a képletben A, B, C, D, Rj és Rj jelentése a korábban megadott — előállításában. A hidroxilcsoportok 1—4 szénatomos alkanoiicsoporttal védettek lehetnek. A védőcsoportokra példaképpen megemlíthetjük az aeetil- vagy formilcsoportot. R jelenthet továbbá 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, előnyösen metoxi- vagy etoxiesoportot, de propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoxicsoportot is. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidroxi-, metoxi-, ctoxi- vagy morfolinocsoport, a 3-as helyzetű hidroxilcsoport pedig a-konfigurációjú. A leginkább előnyösek a kiviteli példákban is ismertetett vegyületek, azaz a következő vegyületek. — (3-a,5-/3)-4/3-(acetil-oxi)-l 1,23,24-trioxo-kolán- 24-il)-morfolin; — (3-a,5-0)-l l,23-dioxo-3-hidroxi-kolán-24-sav; — 3-a-liidroxi-l 1,23-dioxo-5-í?-kolán-24-sav-metilészter; — (3-a,5-0)-3-(acetil-oxi)-l l,23-dioxo-kolán-24-sav. Az (1) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) álta kínos képletű vegytilctct — a képletben A, B, C, R) és R2 jelentése a korábban megadott — savhalogcniddé alakítunk, ezután az utóbbit egy tercier bázissal, majd tionil-kloriddal és végül adott esetben vízzel, 1—4 szénatomos alkanolial vagy morfolinnal reagáltatjuk, és egy így kapott (fii) általános képletű vegyületet — a képletben A, B, C, R, Rí és R2 jelentése a korábban megadott — vizes savval, vagy egy oxidáJószerrel, vagy pedig egy halogénezőszerrel, majd egy bázikus liidrolizálószerrel kezelünk, és kívánt esetben (i) R helyén morfolino- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoportot és a 3-as helyzetben 1-4 szénatomot tartalmazó alka'noil-oxicsoportot hordozó (1) általános képletű vegyületet hidrolízissel R helyén és a 3-as helyzetben hidroxilcsoporlot hordozó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy (ii) a 3-as helyzetben hidroxilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet alkanoilezéssel a 3-as helyzetben 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxicsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületté alakítunk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös megvalósítási módja értelmében a savhalogenid képzéséhez előnyösen tionil-kloridot, oxalil-kloridot vagy oxalil-bromidot, különösen előnyösen tienil-kloridot használunk. Tercier bázisként előnyös a trielil-amin, meül-ctilamin, piridin, diaza-biciklooktán, diaza-biciklononén és a diaza-bicikloundecén, különösen előnyös a trietilamin és a piridin. Alkanolként előnyösen metanolt vagy etanolt használunk. A (III) általános képletű vegyületek (I) általános képletű vegyületekké átalakításához vizes savként előnyösen kénsavat használunk, de használhatunk más, ásványi vagy szerves eredetű savakat, például sósavat vagy ecetsavat is. Oxidálószerként használhatunk például káliutnpermanganátot, hidrogén-peroxidot, ózont, egy perborátot vagy egy pcrs/.ulfátot. Általában egy vizes sav vagy egy oxidálószer segítségével végzett kezelés eredményeképpen egy (Hl) általános képletű vegyületből R helyén hidroxilcsoportot hordozó (I) általános képletű termék képződik. Kívánt esetben más (I) általános képletű termékek is előállíthatok úgy, hogy külön műveletben vagy egyidejűleg az R helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy alkanollaí, például metanollal reagáltatjuk R helyén alkoxiesoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítására. vagy pedig az R helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet morfolinnal reagáltatjuk. R helyén morfolinoesoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására. Előnyösen a savas hidrolízist vagy az oxidálást az alkanol vagy morfolin jelenlétében hajtjuk végre, ha a megfelelő termékek előállítása a cél. A (Ili) általános képletű vegyületek előállítására a korábbiakban említett módszereket előnyösen vízzel nem, vagy csak kis mértékben elegyedő oldószerben vagy ilyen oldószerek elegyében, például metilénkloridban vagy kloroformban hajtjuk végre. Szakember számára érthető, hogy az A, B és C gyűrűk funkciós csoportjainak megvédésére, illetve a védőcsoportok lehasítására szolgáló ismert módszereket végrehajthatjuk a szintézis kezdetén, a (II) általános képletű vegyületeken vagy az (I) általános képletű termékeken. így például az A gyűrűn a 3- helyzetben alkanoilcsoporttal, például aeetil- vagy formilcsoportlal védett hidroxilcsoportot hordozó (1) általános képletű termékek szokványos elszappanosítási reakciónak vethetők alá olyan megfelelő termék előállítására, amelynél az A gyűrű szabad hidroxilcsoportot hordoz. A reagáltatást szokásos módon például egy bázissal, így például nátriumhidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy kálium-karbonáttal oldószerben, például metanolban, metilénkloridban vagy vízben vagy ilyen oldószerek clegyében hajthatjuk végre. Ugyanakkor valamely (I) általános képletű terméket is reakcióba vihetünk egy védőcsoportnak megfelelő vegyülettel, például ecctsavanhidriddel, hogy egy szabad hidroxilcsoportot. például a 3-helyzetűt Utólag megvédjük. Az (I) általános kcpletű termékeket a (VI) általános képletű vegyületek — a képletben A, B, C, X, Rx és R2 jelentése a korábban megadott — előállítására hasznosíthatjuk úgy, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet egy erős oxidáló szerrel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
