198080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izohexid nukleozidok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
100 ml acetonban, az oldatot aktívszénnel derítjük, majd a derített oldatot lassan hozzácsepegtetjük 1,5 1 vízhez. Az elegybó'l kivált, amorf csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és 40 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson mcgszíírítjtik. ily módon 23,8 g nyersterméket kapunk, amelyet ebben a formájában használunk fel a következő reakció lépésben. Összegképlet: C^HiíINjOv, molekulasúly: 514,29, b) lépés 2-0-(5-Jód-uracil-i-il-metil)-lzoszorbid 15,4 g 2-0-(5-jód-uracil-l-il-metil)-5-0-(4-toluil)izoszorbid 160 ml metanollal készült elegy ét 9 ml 30%-os nátrium-metilát-oldattal mindaddig keverjük, míg a reakció a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint teljesen le nem játszódik (körülbelül 2 óra). Utána az elegvet 90 ml hidrogén-fázisú, metanollal mosott Amberlite IR—120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A félszilárd maradékot metanollal és dietil-éterrel keverjük, a szilárd részeket kiszűrjük, és metanolból, aktívszenes derítéssel átkristályosítjuk. Hozam. 5,8 g, op.: 148-149 °C. [a]p =+30° (c = 1, víz). Összegképlet: CnHi3lN206, molekulasúly. 396,15. J 3 5- példa 2-0Y 5 -Metil-uracil-1 -il-metil)-izoszorbid A) módszer 13,5 g 2,4-bisz-(trimetil-szilil)-5-metil-uracilt (amelyet 5-metil-uracilból és hexametil-diszilazánból kiindulva, és az 1. példa b) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) feloldunk 50 ml vízmentes kloroformban, és az oldathoz hozzáadunk 16,5 g nyers, az 1. példa a) lépésében leírt módon előállított 2-0-klór-mctil-5-0-(4-to!ui!)-izoszorbidot. Az. elegvet mindaddig keverjük, amíg tiszta oldatot nem kapunk, majd állni hagyjuk, amíg a reakció teljesen le nem játszódik (a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint körülbelül 4 óra). Ezután az oldószert csökkentett nyomáson le desztilláljuk, és a szirupszerű, nyers 2-0-(5-metil-uracil-l-il-metii)-5-0-(4-toluil)-izoszorbidot feloldjuk 100 ml metanolban. Az oldatból az oldószert újra ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 275 ml metanolban. Az oldathoz hozzáadunk 15 ml 30%-os nátrium-metilát-oldatot, és az elegyet mindaddig szobahőmérsékleten keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt nem mutatja, hogy az átésztercsítési reakció lejátszódott (körülbelül 2 óra). Ezután az elegyet a szokásos módon, 120 ml hidrogén-fázisú, metanollal mosott Amberliter IR—120 gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott olajos terméket dietil-éterrel keverjük, majd a dietil-étert leöntjük, és a szirupszerű maradékot feloldjuk 30 ml meleg etanolban. Az oldatot fokozatosan 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, és metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 6 g, op.: 132-133 °C. í«]*® — +39° (c == I, víz). összegképlet: Ci2Hi6N206, molekulasúly: 284,27. Bj módszer a) lépés 2-0-Klór-metil-5-0-(2-nitro-benzoil)-izoszorbid 100 g 5-0-(2-nitro-benzoil)-izoszorbid [Starch/ /Stärke, 36, 170 (1984)] és 20,4 g paraformaldehid 200 ml diklór-metánnal készült szuszpenzióját 0 C hőmérsékleten gázalakú sósavval telítjük. Utána az elegyet 4 napig 0 2 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált vizet leválasztjuk, és a szerves részt kalcium-kloridon megszárítjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson, a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk, az így kapott, szirupszerű nyersterméket ebben a formában használjuk fel. Hozam: 125 g. összegképlet: C^IIjiClNCU, molekulasúly: 343,73. b) lépés 2-0-( 5-Metil-uracil-l-il-metil)-5-0i 2-nitro-benzoiljizoszorbid 13,5 g 2,4 bisz-(trimetil-szilil)-5-metil-uracil (amelyet az 1. példa b) lépésében leírttal analóg módon, 5-metil-uracilból kiindulva állítunk elő) és 19 g nyers 2-0-klór-meíil-5-0-(2-nitro-benz.oil)-izoszorbid 50 ml vízmentes kloroformmal készült elegyet szobahőfokon keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljesen le nem játszódik (5 óra). Utána az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 100 ml diklór-metánban. Az oldatot 1—2 órán át 100 ml telített nátrium-hidrogén-knrbonát-oldatta! keverjük, majd a szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárííjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot etanolbol átkristályosítjuk, hozam: 17 g, op.: 169—170 °C (a]p — +30,3° (c = 2, diklór-metán). Összegképlet: CjsIIig^Og, molekulasúly: 433,39. c) lépés 2-0-( 5-Metil-uracil-l -il-metilj-izoszorbid 15 g 2-0-(5-metil-uracil-l-il-metil)-5-o-(2-nitro-benzoil)-izosz.orbidot 150 ml metanolban sz.uszpcndálva, a szokásos módon Í0 ml 30%-os nátrium-metilátoldattal reagáltatunk (a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció 1 óra alatt lejátszódik). Utána az elegyet 100 ml hidrogén-fázisú, metanollal mosott Ambcriite ÍR 120 ioncserélő gyantával sem legesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 14 198 080 5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 65 8
