198080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izohexid nukleozidok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
39 198 080 40 olajat ebben a formában reagáltatjuk tovább. Hozam: 70,6 g. Összegképlet: CmHjsCIOs, molekulasúly: 298,73. b) lépés 2-0-Denzoil-5-0-(5-jód-uracil-l'il-metil}-izoidid 38,2 g 2,4-bisz-(trimetil-szilil)-5-jód-uracil (amelyet 5-jód-uracilból kiindulva, és az 1. példa b) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) és 30 g nyers 2-0-benzoil-5-0-klór-metil-izoidid 100 ml vízmentes kloroformmal készült oldatát szobahőmérsékleten keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt nem jelzi, hogy a reakció teljesen lejátszódott (20 óra). Utána az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 100 ml diklór-metánban, ás az oldatot 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keverjük. Ezután a szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletröl az oldószert ' csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk, hozam: 39,1 g, op.: 80-85 °C. [a]^? =+33,8° (c = 2, diklór-metán). Összegképlet: C18H17ÍN2O7, molekulasúly: 500,26 c) lépés 2-0-( 5-Jód-uracil-l -il-metil)-izoidid 36,7 g 2-0-benzoil-5-0-(5-jőd uracil-l-il-metil)-izoididet feloldunk 300 ml metanolban, és az oldathoz hozzáadunk 20 ml nátrium-metilát-oldatoi. Az elegyet addig keverjük, míg a reakció a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint teljesen le nem játszódik (15 perc). Utána a reakció elegy et 200 ml hidrogén-fázisú, metanollal mosott Amberlite IR--120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, a szűrletröl az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 90%-os vizes metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 17,5 g, op.: 115—117 °C. [o:]q = +22,5° (c = 1, metanol). Összegképlet: CnHI3IN206 • H2O, molekulasúly: 414,17. 33. példa 2-0-( 3-Karbamoil-l ,2,4-triazol-l -il-metilj-izoidid a) lépés 2-0-Bem,oil-5-0-( 3-metoxi-karbcnil-l ,2,4-triazol-1-ü-imtü)-izoidxd és 2-0-benzoil-5-0-(5-metoxikarbonil-l,2,4-triazol-l-il-metil)-izoidid 20 g nyers trimetil-szililez.ett 1,2,4-triazol-3-triazol-3-karbonsav-metil-észler (amelyet 12,7 g 1,2,4- triazoI-3-karbonsav-metil-észterbői kiindulva, és a 7. példa a) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) és 30 g, a 32. példa a) lépésében leírt módon előállítóit, nyers 2-ü-ben/.oil-5-0-k!ór-mctilizoidid 100 ml vízmentes kloroformmal készült eiegyét mindaddig keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt nem jelzi, hogy a reakció teljesen lejátszódott (20 óra). Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 100 ml diklór-metánban, és az oldatot 2 órán át 50 ml telített nntrium-hidrogén-karbonát-oldattal keverjük. Ezután a diklór-mctános részt elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson, a lehető legteljesebb mértékben Iedesztiiláijuk. A maradékként kapott, viszkózus olajat szilikagclen kromatografálva tisztítjuk, és egyben a két izomert is elválasztjuk, eluensként kloroform és metanol 9 :1 arányú elegyét használjuk. Ily módon kristályos anyag formájában 2-0-benzoil-5-0-(5-metoxi-karboniJ-l,2,4-tnazol-l-il-meti!)-izoididet kapunk. Hozam: 7,2 g, op.: 90—90,5 °C [a]j° = 4-44,8° (c = 2, diklór-metán). Ezenkívül olaj formájában 2-0-benzoil-5-0-(3-metoxi-karbonil-1.2,4-triazol-l-il-metil)-izoididet kapunk. Hozam: 14,3 g. [a]^ = 4-17,3° (c = 2, diklór-metán). összegképlet: CigHjglS^CU, molekulasúly: 389,38, b)lépés 2-0-{3-Karbamoil-l,2,4-triazol-l-il-metil)-izoidid 14 g 2-0-benzoil-5-0-(3-metoxi-karbonil-l,2,4-triazol-l-il-metil)-izoidid 100 ml metanollal készült oldatát 25 °C alatti hőmérsékleten gázalakú ammóniával telítjük, és az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt nem mutatja, hogy a reakció teljesen lejátszódott (2 nap). Utána az illékony részeket csökkentett nyomáson részlegesen ledesztilláljuk, mindaddig, míg az oldat térfogata körülbelül 50 ml-re nem csökken, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 5,3 g, op.: 192,5—193 °C. Í«)d =4-7° (c= 1, víz). Összegképlet: CioHmNíOs, molekulasúly: 270,25. 34. példa 2-0-{5 -Karbamoil-1,2,4-triazol-l -il-metilj-izoidid 1 g 2-0-benzoil-5-0-(5-metoxi-karbonil-l,2,4-triazo!-l-il-metil)-izoididet 50 ml metanolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióba 25 °C alatti hőmérsékleten telítésig gázalakú ammóniát vezetünk. A reakció 2 nap alatt teljesen lejátszódik, amint ezt a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat mutatja. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 4 :1 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Hozam: 3,1 g, op.: 126-126,5 °C. [a]“ = 4-16.5° (c = 2,víz). összegképlet: C10H14N4O5, molekulasúly: 270,25. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
