198080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izohexid nukleozidok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
33 198 030 34 etil-acetíUot használunk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot vízből átkristályosítjuk. Hozam: 6,6g, az így kapott termék fizikai adatai azonosak az A) módszerben leírt módon előállított tennék adataival. 25. példa 5-0-(3-Karbamoil-l,2,4-triazol-l-il-metil}-izoszorbid a) lépés 5-0-( 3-Metoxi-karbonil-l ,2,4-triazol-l -il-metil)-2-0-(4-toluil)-izoszorbid és 5-0-(5-metoxi-karbonil-1,2,3-tríazol-l -il-metil)-2-0-( 4-toluil )-izoszorbid 20 g nyers trimetil-sziiilezett l,2,4-triazol-3-karbonsav-metil-észter-származékot (amelyet 12,7 g 1,2,4- triazol-3-karbonsav-metil-észterből kiindulva, és a 7. példa a) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) és 34 g nyers 5-0-k!ór-mclil-2-0-(4-to!uil)izoszorbidot (amelyet a 24. példa A) módszerének b) lépésében leírt módon állítunk elő) feloldunk 100 ml vízmentes kloroformban, és az oldatot 18—20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ezalatt a reakció a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint teljesen lejátszódik. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a szirupszerű maradékot feloldjuk 20 ml diklór-metánban, az oldathoz hozzáadunk 20 ml metanolt és 200 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldatot, és az elegyet a gázfejlődés megszűnéséig keverjük. Ezután a szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, ily módon az izomereket is elválasztjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva 16,1 g 5-0-(3-metoxi-karboni!-l ,2,4- triazol-l-ií-metil)-2-0-(4-toluíl)-izoszorbidot kapunk, op.: 28-89 °C. [a]p = +113° (c = 2, diklór-metán). Másrészt, olaj formájában, 8,8 g 5-0-(5-metoxi-karbonil-l,2,4-triazol-l-il-metil)-2-0-(4-toluil)-izoszorbidot kapunk. Összegképlet: C19H21N3O7, molekulasúly: 403,40. b) lépés 5-0-(3-Karbamoil-l,2,4-triazol-l-il-metil)-izoszorbid 12,1 g 5-0-(3-metoxi-karbonil-l,2,4-triazol-l-il-metil)-2-0-(4-toluil)-izoszorbidot feloldunk 90 ml metanolban, és az oldatba 25 °C alatti hőmérsékleten belevezetünk 11,5 g gázalakú ammóniát. Utána az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0—5 °C hőmérsékletre hűtjük, és a kivált csapadékot kiszűrjük. Ily módon 7,7 g nyers 5-0-(3-karbamoil-1,2,4 ■ triazol-l-il-metil)-2-0-(4-toluil)-izoszorbidot kapunk, amelyet közvetlenül továbbreagál tatunk: Az előző bekezdésben leírt módon kapott terméket 200 ml metanolban szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz hozzáadunk 10 ml 30%-os nátrium-metilátoldatoí, és a reakcióelcgyct szobahőmérsékleten keverje*,, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az átészteresítés teljesen le nem játszódik (1 óra) Utána az elegyet 100 ml hidrogén-fázisú, metanol!:! mosott Amberlite IR—120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, majd az oldószert csökkentett nyon íson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot dietil-észtesrel keverjük, majd kiszűrjük, és csökkentett nyomáron megszáríljuk. Hozam: 4,1 g, op.: 145— 147 °C. [a]p = -;-80° (c = 1, víz). Összegképlet: C10H14N4O5, molekulasúly: 270,25. 26. példa 5-0-{5-Karbamoil-l,2,4-triazol-l il-metil)-izoszorbid 8,1 g, a 25. példa a) lépésében leírt módon előállított 5-0-(5-metoxi-karbonil-l,2,4-triazol-l-il-metil> 2-0-(4-toluil)-izoszorbidot feloldunk 60 ml metanolban. és az oldatba 20—25 °C hőmérsékleten belevezetünk 7,7 g gázalakú ammóniát. Utána az elegyet 4 napig szobahőmérsékleten á!lm hagyjuk, majd az illékony részeket csökkentett nyomáson le desztilláljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 3,5 g, op.: 132—133 °C. [a]D=+72° (c= 1, víz). összegképlet: C10H14N4O5, molekulasúly: 270,25. 27. példa 5-0-(5-A zacitozin-1 -il-metil)-izoszorbid a) lépés 5-0-(5-Azacitozin-l-il-metil}-2-0-( 4-toluiljizoszorbid 25,6 g nyers 2,4-bisz(trimctil-szilil)-5-azacitozint (amelyet 11,2 g 5-azacitozinból kiindulva, és a 7. példa a) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) feloldunk 300 ml 1,2-diklór-etánban, és az oldathoz hozzáadunk 8 ml ón-tetrakloridot és 33 g, a 24. példa A) módszerének b) lépésében leírt módon előállított, nyers 5-0-klór-metil-2-0-(4-toluil)-izoszorbidot. Az elegyet addig keverjük míg az. oldatban részek fel nem oldódnak, majd állni hagyjuk, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljesen le nem játszódik (18 óra). Utána erélyes keverés közben hozzácsepegtetünk 300 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot, és az elegyet a gázfejlődés megszűnéséig keverjük. Ezután a szerves részt elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson, a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk. A maradékként kapott nyersterméket szilikagéien kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 9 :1 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert csökkentett nyomáson ledesz.tilláljuk, és a maradékot izopropauolbcl átkristályosítjuk. Hozam: 5,2 g. op.: 215—218 °C. [o:Jq0 = +560 (c = 0,5, diklór-metán). "Ö^zegképlet: CjgH^o^Oe, molekulasúly: 388,39. 5 10 15 2C 25 30 35 4C 45 50 55 60 65 18
