198079. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidrofób cisz-platina-komplexek előállítására és liposzómába történő beépítésére
3 198 079 4 képletű csoport, ahol Rs jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkilcsoport, például izopropilcsoport, 4—8 szénatomos cikloalkilcsoport, például ciklohexilcsoport. R3 és R4 együttesen is alkothatnak egyetlen csoportot, ilyenkor előnyösen 4—8 szénatomos cíkloalkil-l,2-diamino-csoportot, 1—4 szénatomos (előnyösen etil-) alkilén-l,2-diamino-csoportot képviselnek. Előnyös cikloalkil-l,2-díamino-csoport például az 1,2-diamino-ciklohexil-csoport, előnyösen transz- R,R- vagy transz-S,S- formában. Az említett komplexben az Rt és R2 helyén levő karboxilátocsoport előnyösen 5—12 szénatomos alkil-karboxiláto-csoport, még előnyösebben neodeh ano-karboxil-oxi-cso port. A cikloalkenilcsoport előnyösen 3—7 szénatomos cikloalkenilcsoport. Az R3 és R4 együttes jelentéseként jelenlevő cikloalkil-l,2-diamino-csoport előnyösen 4-8 szénatomos. Ha Rj és R2 együttesen dikarboxilátcsoport, akkor ez előnyösen a következő képletű cisz-dikarboxilátocsoport ooc----cv/' OOC-------CH aliol R6 jelentése 8—12 szénatomos alkilcsoport, előnyösen decil- vagy neodecilcsoport, R7 és Rg jelentése hidrogénatom. Ahogyan előbb már említettük, R3 és R4 jelentése H I--------N----------Rs I H képletű csoport. Ha R3 és R4 együttesen alkot egy csoportot,'akkor ez 4-8 szénatomos cikloalkil-l,2-diamino- vagy 2—12 szénatomos alkilén-l,2-diamino-csoport lehet. A cikloalkil-l,2-diamino-csoport, előnyösen ciklohexil-1,2-diamino-csoport, még előnyösebben transz-R,R- ciklohexil-l,2-diamino-csoport vagy transz-S,S-ciklohexil-1,2-diamino-csoport. Ez a komplex, ahogyan már említettük, oldható metanolban és kloroformban, és oldhatatlan vízben. A találmány tárgya továbbá a zsírszerű anyagot, például foszfolipidet, adott esetben koleszterint és négyes koordinációjú, fent ismertetett platinakomplexet tartalmazó liposzómák előállítására vonatkozó eljárás. A találmány szerinti eljárással előállított liposzómák a platinakomplexct és a foszfolipidet előnyösen 1:10 és 1:30 közötti tömegarányban, még előnyösebben 1:15 tömegarányban tartalmazzák. A liposzómák foszfolipidként előnyösen foszfatidil-gücerint, foszfatidil-kolint, szfingomielint, foszfatidilsavat vagy foszfatidil-szerint, különösen előnyösen foszfatidil-glicerínt, foszfatidil-kolint vagy ezek kombinációját tartalmazzák. A legelőnyösebb foszfatidil-glicerin lényegében véve dimirisztoil-foszfatidilglicerinből áll, és a legelőnyösebb foszfatidil-kolin lényegében véve dimirisztoil-foszfatidil-kolinból áll. Ha a találmány szerinti eljárással előállított liposzómák dimirisz.toil-fosz.fatidil-gliccrint és dimirisztoil-foszfatidil-kolint tartalmaznak, ezek aránya előnyösen 1:10 és 10:1 közötti, még előnyösebben 3 :7. A találmány szerinti eljárással előállított liposzómák lehetnek multilamellás, unilamellás vagy meghatározatlan lamellás szerkezetűek. Olyan gyógyszerkészítmények, amelyek a liposzómákat és fannakológiailag elfogadható hordozókat vagy hígítószereket tartalmaznak, betegségek, például rák gyógyítására használhatók. A találmány szerinti eljárással előállított, négyes koordinációjú platina (Il)-komplexszel a platina(II)kompicx jelenlétére érzékeny daganatos sejteket hordozó állatok kezelhetők. Ilyenkor a fentiekben ismertetett, négyes koordinációjú platina(lI)-komplexet vagy liposzómát, amely foszfolipidet és a tumorsejt gátlására elegendő mennyiségű platina-komplexet tartalmazza, adagoljuk az állatnak. Az adagolás előnyösen parenterálisan történik, intravénásán, intraartériásan, intramuszkulárisan, intralimfatikusan, intraperitoneálisan, szubkután, intrapleurálisan vagy intratekálisan injektálva vagy topikálisan alkalmazva, vagy orálisan adagolva. Az adagolást előnyösen meghatározott időrendben ismételjük, például naponta kétszer két héten keresztül. A kezelést addig folytathatjuk, míg a tumor vissza nem fejlődik vagy el nem tűnik, és más daganatkezelési eljárással együtt, így például sebészeti vagy különböző hatóanyagokkal végzett kemoterápiás kezeléssel együtt alkalmazható, Ezek a daganatellenes kezelések alkalmazhatók a daganatok metasztázisos elterjedésnek, mint például retikuloszarkoma megelőzésére. A platina(lI)-komplexsz.cl az. azt tartalmazó liposzómával végzett preventív kezelés alkalmazható a metasztázisos elterjedés eleve kizárására vakcináláshoz hasonló módon. Négyes koordinációjú platina(Il)-komplexek racém (nem-rezolvált) DACH, transz-RR-DACH vagy transz- SS-DACH felhasználásával készültek. Úgy találtuk, hogy azok a platina (li)-komplcxek, amelyek transz- RR-DACH vagy transz-SS-DACI1 és két hidrofób ligandumot, például ciklopentán-karboxiláto-csoportot tartalmaznak, hatásosabban építhetők be liposzómákba, mint az analóg, racém DACH-t tartalmazó komplexek. Az ilyen platinakomplexeket tartalmazó liposzómák vizes közegben stabilak, nem nefrotoxikusak és aktívak L—1210 egér leukémia ellen. Általános értelemben véve a találmány szerinti eljárással előállított négyeskoordinációjú platina (II) komplex képlete: Rs--------------Pt(H) Ra ahol R, és R2 jelentése előnyösen karboxiláto monoanion, amely hidrofób maradékot tartalmaz. R! és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
