198077. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-alkanoil-amino-alkil-foszfonátok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

55

198 C’7?

56

Hasonló módon állíthatunk elő az 1. példa, illetve a 3-47. példák bármelyike szerint kapott vegylilétekből 100 mg-ot tartalmazó kapszulákat.

27. példa

Az injekciós oldat összetétele a következő:

500 g l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-amino-2-(ciklobutánkarboni!-ainino)-l-oxo-hexil]-amino]-2- fenil-etil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-J-oxo-propil]-L-prolm

5 g metil-(4-hidroxi-bcnzoát)

1 g propil-(4-!iidroxi-benzoát)

25 g nátrium-klorid

5 1 injekciós minőségű desztillált víz

A hatóanyagot, a tartósítószereket és a nátriumkloridot 3 liter injekciós minőségű desztillált vízben feloldjuk, majd az oldat térfogatát kiegészítjük 5 literre. Ezután steril szűrőn megszűrjük, és az oldatot aszeptikus körülmények között, előzőleg sterilizált ampullákba töltjük. Minden egyes ampullába 5 ml, milliliterenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós oldatot töltünk.

Hasonló módon, milliliterenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós oldatot készíthetünk az 1., 2., illetve 4-47. példák bármelyike szerint előállított vegyületekből.

25. példa

Tablettánként az alábbi összetevőket tartalmazó - 100 mg l-[(S)-2-[[[l-|l(S)-6-amino-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-l-cxo-hexil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxij-l-oxo-propil]-L- prolin

100 mg Avicel

12.5 mg hidroklortiazid 113 mg laktóz

17.5 mg kukoricakeményítő 7 mg sztearinsav —

350 mg

1000 darab tabletta legyártásához elegendő mennyiségű, az 1. példa szerint előállított vegyületet, az Avicelt, valamint a sztearinsav egy részét szárazon granuláljuk, majd megőröljük és egy 2-es méretű szitán átengedjük. Ezután hozzákeverjük a hidroklortiazidot, a laktózt, a kukoricakeményítőt és a maradék sztearinsavat, majd a keverékből 350 mg tömegű, kapszula alakú tablettákat préselünk. A tablettákon rovátka van, hogy azokat felezni lehessen.

Ugyanilyen módon készíthetünk a 2—47. példák bármelyike szerint előállított vegyületből 100 mg-ot tartalmazó tablettákat.

SZAEADALMI IGÉNYPONTOK

l. Eljárás az (I) általános képletű, új aeil-aminoalkil-foszfinilcsoporttal helyettesített L-prolin-származékok és bázisokkal alkotott sóik — a képletben

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

X jelentése L-prolíncsoport vagy 1-4 szénatomos alkilésztere,

R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos amino-alkilcsoport;

R2 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l —3 szénatomos)-alkilcsoport;

R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;

R4 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, H2N— -(CH2>2_6 csoport vagy Q-NII-(CH2)2_6 általános képletű csoport, amelyben Q 1—4 szénatornos alkanoilcsoport, benziloxi-karbonilvagy amidinocsoport;

R24 jelentése aminocsoport, R25-CO-NH- vagy R25-CO-O— általános képletű csoport, amelyben

R25 3 —8 szénatomos cikloalkilcsoport, feni!-, morfolíno- vagy íerc-butoxi-csoport és n értéke 0 vagy 1 — előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására amelyek képletében R24 jelentése R2s~CO—NH— általános képletű csoport, Rj, R2, R25, R3, R4, X és n a fenti - egy XV általános képletű vegyületet - ahol R2, R4, R25 és n jelentése a fenti - kapcsolunk egy V általános képletű hidroxi-alkanoilaminosav-észterrel — Rt és X a fenti — vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R24 jelentése R.25—CO—NII— általános képletű csoport, X, Rj, R2, Rí, R4, Rjs és n jelentése a fenti — egy Ili általános képletű acil-alfa-aminosavat — R4 és R25 a fenti — vagy aktivált származékát — egy II általános képletű foszfonsav-származékkal - X, Rj, R2) Rí és n a fenti - kapcsolunk, vagy

c) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R24 jelentése R25—CO-O- általános képletű csoport, Rj, R2, R3, R4, X és n a fetUi, egy XXV általános képletű savat — R4 és R25 a fenti - vagy aktivált származékát egy II általános képletű foszfonsav-származékkal — X, R2, R2, R3 és n a fenti - kapcsoljuk;

majd kívánt esetben olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R24 aminocsoport, és/vagy Rí amino-alkil-csoport és/vagy R4 H2N-(CH2)5_6 csoport, a kapott vegyületről a jelenlévő aminocsoportot védő csoportot eltávolítjuk;

kívánt esetben egy kapott I általános képletű L-prolin-alkilésztert szabad savvá alakítunk;

kívánt esetben egy kapott 1 általános képletű vegyületet sójává átalakítunk.

2. Eljárás hatóanyagként I általános képletű vegyületet - X, Rí, R2, R3, R4, R24 és n a fenti - vagy fázíkus sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.

3 db rajz

Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felei: Hímet Zoltán osztályvezető Megjelent a Műszaki Könyvkiadó gondozásában

29

COPYLUX Nyomdaipari és Sokszorosító Kisszövetkezet