198077. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-alkanoil-amino-alkil-foszfonátok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
51 198 077 52 b) (S)-[2-(Tozil-amino)-hexil]-foszfonsav-dietil-észtcr Egy visszacsepegő hűtővel felszerelt gömblombikba argongáz alatt bemérünk 8,9 m! (69 inmól) dietilfosztitot és feloldjuk 125 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Hozzáadagolunk kis részletekben 2,4 g nátrium-hidridet, miközben az elegy pezseg és habzik, Amikor a hidrogéngáz fejlődése alábbhagy, az clcgyct 45 percig visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, és 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 18,1 mtnól (S)-2-(tozil-amino)-l-hexil-ptoluolszulfonát oldatát, aminek közvetkeztében fehér csapadék keletkezik. Az clcgyct ezután 3,5 óra hoszszat visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldat és etil-acetát keverékére öntjük, összerázás után az etil-acetátos fázist mossuk 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd nátrium-klorid-oldattal, és végül vákuumban bepároljuk. Az így kapott gumiszerű maradékot hexánnal eldörzsölve, 6,45 g nyers színű, szilárd halmazállapotú (S)-[2-(tozi!-amino)-hexil]-foszfonsav-dictil-észtcrt különíthetünk el. c) (S)-[2-[[(Bcnzil-oxi)-karbonil]-amino]-hexil]foszfonsav 6,45 g (17,1 mmól), a b) pontban közölt eljárással kapott dietil-észtert feloldunk 130 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldatban, hozzáadunk 10,4 g fenolt, és 6 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk az elegyet. Ezután lehűtjük, meghígítjuk vízzel és etiiacetátta! mossuk. A vizes fázist ezután bepároljuk amíg egy narancsszínű szirupot kapunk, és vizet desztillálunk a maradékról, hogy a hidrogén-bromidot eltávolítsuk. Ilyen módon az (S)-(2-amino-'nexil)foszfonsav olajként visszamarad a lombikban. A fenti olajat feloldjuk 30 ml vízben, lehűtjük 0 °C-ra, és 1,4 ml bcn/il-(klór-formiát)-ot adunk hozzá, miközben az. oldat pll-ját nátrium-hidroxiddal 9,5-re állítjuk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd mossuk etil-acetáttal, pH 2-re savanyítjuk és etil-acetáttal kiextraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot nátrium-kiorid-oldattal mosva és bepárolva, 950 mg narancsszínű szilárd termék formájában kapjuk az (S)-[2-[[(benzil-oxi)karbonil]-amino]-hexil]-foszfonsavat. d) {S)-[2 [[(Benzil-oxi)-karbonil]-amino]-hexil\foszfonsav-monometil-észter 1,29 g (4,1 mmól), a c) pontban leírt módon előállított foszfonsav-származékot feloldunk 50 ml etilacetátban, és feleslegben alkalmazott diazo-metánnal reagáltatjuk. Néhány csepp ecetsavval ezután az etilacetátos oldatot elszíntelenítjük, mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-kioridoldattal, majd bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,38 g (S) [2-[[(bcnzil-oxi)-karbonil]-amino]-hexil]foszfonsav-dimctil-és/.tcrt kapunk. A fenti 138 g (4,01 mmól) dimetil-észtert 4 ml 1,4-dioxánban feloldjuk és argongáz alatt 4 ml IN lítium-hidroxid-oldatot hozzáadva kevertetjük az clcgyct. Mivel a reakció nagyon lassan halad előre, éjszakán át 50 °C-on tartjuk, majd másnap kétszer etil-acetáttal mossuk a bázikus elegyet, ezután megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Ez utóbbi etil-acetátos oldatot bepárolva 800 mg (S)-[2-[[(bepzil-oxi)-karbonil]-amino]-hexil]-foszfonsav-monometilésztert kapunk, amelynek Rf értéke szilikagél rétegen, metilén-diklorid-metanol-ecetsav =20:1 .1 arányú clcgyévcl kifejlesztve a kromatogramot 0,21. e) 1 -[(S)-2-{[(S)-[2-[[(Benzil-oxi)-karbonil]-amino]hexil]-metoxi -főszfínilj -oxi ] -1 -oxo-propil ]L-prolin-etil-észter 4 ml metilén-dikloridban felszuszpendálunk 0,54 g (2,6 mmól) foszfor-pentakloridot és —10 °C-ra hűtjük. Ezután hozzáadunk 750 mg (2,27 mmól) (S)[2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-hexilj-foszfonsavmonometil-észlert 4 ml metilén-dikloridban oldva, majd az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 1,5 órán át kevertetjük. Ezt követően az oldószert vákuumban lcdcsztillálva, majd a maradékról benzolt lehajtva sárga olaj marad vissza. Az olajat metiléndikloridban oldjuk, lehűtjük —78 °C-ra, és először 513 mg (2,6 mmól) l-[(S)-2-hidroxi-l-oxo-propil]L-prolin-etil-észtert 5 ml metilén-dikloridban oldva, majd 0,5 ml trietil-amin és 100 mg (dimctil-amino)piridint adunk hozzá. A reakcióelegyet fokozatosan szobahőmérsékletre melegítjük, 2 óra hosszat kevertetjük, és ezután 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldat és etil-acetát keverékére öntjük, az etil-acetátos réteget mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd nátrium-kiorid-oldattal, végül vákuumban bepároljuk, és a kapott olajat, amelynek tömege 1322 g, LPS-1 szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást etil-acetáttal végezve, a megfelelő frakciókból 700 mg l-[(S)-2-[[(S)-[2-[[(benzi!-oxi)-karbonil]-amino] -hexil] - metoxi-foszPmil] -oxi]-l -oxo-propil] -L-prolin-etil-észtcrt kapunk. A tern ék vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,79 (szilikagél; mctilén-dikloridmetanol-ecetsav = 20 : 1:1). f) 1-[(S )-2-[[( S)-( 2-amino-hexil)-metoxi-foszfinilJ- oxi]-l -oxo-propil]-L-prolin-etil-észter Az e) pont szerinti eljárással kapott 700 mg (1,33 mmól) diésztert feloldjuk 50 ml metanolban, hozzáadunk 120 mg 20%-os csontszenes palládiumkatalizátort és hidrogénezzük az elegyet. Miután a reakció lejátszódott, az oldatot szűrjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 520 mg l-[(S)-2-[[(S)-(2-aminohexil)-metoxi-foszfinil]-oxi]-1-oxo-propU]-L-prolinetil-észtert kapunk. A szilikagél rétegen, mctilén-diklorid-metanol-ecetsav = 20:1:1 arányú oldószereleggyel kifejlesztett kromatogramon a termék foltja Rf = 0,07-nél található. g) l-l(S)-2-[[[(S)-2-[[(S)-6-[[(Bcnzil-oxi)-karbonil]amino]-2-{ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil]amino]-hcxil]-meloxi-foszfinil]-oxi]l-oxo-propil]-1. -prolin-ctil-ész tér 481 mg (1,33 mmól) N6-[(benzil-oxi)-karbonil]-N2- ciklobutánkarbonil-L-lizint argongáz alatt feloldunk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 27
