198077. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-alkanoil-amino-alkil-foszfonátok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
45 198 077 46 ban feloldunk, és adiazo-metánt adunk hozzá kis részletekben mindaddig, amíg a sárga szín már nem tűnik el. Ezután a diazo-metán feleslegét ecetsavval elbontjuk, és az elegyet bepároljuk. A maradék etilacetát és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat keverékével összerázzuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A párlási maradék tisztítását LPS—1 szilikagél oszlopon kromatografálássa! végezzük, amelynek során 30% clilacetátot tartalmazó hexánt használunk eluensként. Ilyen módon 4,0 g N6-[(benzil-oxi)-karbonil]-N2- (terc-butoxi-karbonil)-L—lizin-metil -észtert kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,69 (szilikagél; hexán-aceton = 1:1). b) N6-[(Benzil-oxi)-karbonil]-L-lizin-metil-észter-trifluor-acetát 4,0 g (10,15 mmól), az a) pont szerinti eljárással kapott metil-észtert argongáz alatt, szobahőmérsékleten feloldunk 30 ml metilén-dikioridban, lehűtjük 0 °C-ra, hozzáadunk 30 ml trifluor-ecetsavat, majd a kapott elegyet 30 percen át kevertetjük. Ezután toluolt adunk hozzá, bepároljuk, és a maradékot kétszer átmossuk toluollal, majd alaposan leszívatjuk. Az ilyen módon kapott N -[(benzil-oxi)-karbonilj- L-lizin-metil-észter-trifluor-acetát tömege 4,0 g. Szilikagél rétegen hexán és aceton 1 :1 arányú elegyével kromatografálva Rf=0,10. c) N6-[(Benzil-oxi}-karbonil]-N2-( mórfolinokarbon il)-L-lizin-metil -ész tér 12,62 ml (24,36 ni ni ól) 1,93 M toluolos karbonil-klorid-oldathoz szobahőmérsékleten, argongáz atmoszférában, 20 ml metilén-dikloridot adunk, majd az elegyet lehűtjük —35 °C-ra. Ezután cseppenként, mintegy 25 perc alatt hozzáadjuk 1,06 g (12,18 mmól) morfolin, 3,0 ml (26,8 mmól) N-metil-morfolin és 75 ml metilén-diklorid elegyét, hagyjuk, hogy szobahőmérsékletre melegedjen, és 30 percig kevertetjük majd bepároljuk az elegyet. A maradékhoz 20 ml metilén-dikloridot adunk, ismét bepároljuk, és hozzáadunk 4,0 g (10,15 mmól) N6-[(benzil-oxi)karbonil]-L-lizin-metil-észter—trifiuor-acetátot, valamint 2,46 ml (22,3 mmól) N-metil-morfolint 100 ml metilén-dikioridban oldva. Az így kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten, argongáz alatt kevertetjük, majd bepároljuk és a maradékot etil-acetát és víz elegyére öntjük. A vizes fázist kétszer extraháljuk ctil-acctáttal, majd az egyesített szerves fázist mossuk vízzel, 10%-os sósavval, telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és végül nátrium-kloridoldattal. Nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, majd a maradékot LPS-1 szilikagéien kromatografálva tisztítjuk. Az oszlopot 30% aceton tartalmú hexánnal, illetve aceton és hexán 1:1 arányú keverékével eluáljuk. A kapott N6-[(benzil-oxi)karbonil]-N2-(morf'olino-karbonil)-L-lizin-mctil-észtcr tömege 1,8 g. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,31 (szilikagél; hexán-aceton = 1 :1). 24 d) TV6-L» Benzil-oxi)-karbonil]-N2-(morfolinokarbo \il)-L-lizin A c) pont szerinti eljárással kapott 1,8 g (4,42 mmól) metil-észtert szobahőmérsékleten, argongáz alatt feloldjuk 35 ml 1,4-dioxánban, hozzáadunk 35 ml 1 N lítium-hidroxid-oldatot, és éjszakán át kevertetjük, majd bcpároljuk az elegyet. A maradékot ctll-acctát és 5%-os kállum-hidrogén-szulfát-oldal keverékével összerázzuk, a szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,5 g N6-[(benzil-oxi)-karbonil]-N2 -(morfolino-karbonil)-L-lizint kapunk. A terméket szilikagél rétegen metilén-dikloridecetsav-metanol = 20 :1 :1 arányú elegyével kromatografálva Rf = 0,20. e) l-[(S)-2-[[[l-[\(S)-6-[[(Benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-[( morfolino-karbonil)-amino]-l -oxo-hexil]amino]-pentil]-metoxi-foszfinil)-oxi\-l-oxopropil]-L-prolin-etiI-csztcr (B izomer) 672 mg (1,71 mmól) N6-l(benzil-oxi)-karbonil]N2-(morfolino-karbonil)-L-lizint szobahőmérsékleten, argongáz alatt feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban, lehűtjük az oldatot 0 °C-ra, majd 0,6 ml (4,19 mmól) trietil-amint és 0,24 ml pivaloil-kloridot adunk hozzá. Egy órán át 0 °C-on kevertetjük az elegyet, majd beadagoljuk 547 mg (1,71 mmól) l-[(S)-2-[[(l-aminopentil)-metoxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolinetil-észter B izomerjének 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, és a 4. példa e) pontjában megadottak szerint reagáltatjuk. Ilyen módon 860 mg 1- [(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(bcnzil-oxi)-karboni!]-amino]-2- Í(morfolino-karbonil)-aminoJ-l-oxo-hexil]-amino]pentilj-metoxi-foszfinilJ-oxij-l-oxo-propilj-L-prolinetil-észter B izomert kapunk, amelynek vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,56 (szilikagél; metiléndiklorid-ecetsav-metanol = 20:1 :1). f) 1 -[(A)-2-[[[7-[ [(S)-6-[ [(Benzil-oxi)-karbonil]-amino\-2-[(morfolino-karbonil)-amino]-l-oxo-hexil]amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]L-prolin-etil-észter (B izomer) 860 mg (1,14 mmól), az e) pontban leírt módon előállított diésztert 6 ml acetonban feloldunk, és a 4. példa f) pontjában bemutatott eljárást követve trimetil-aminnal reagáltatjuk, aminek eredményeképpen 814 mg l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(benzil-oxi)karbonil] -amino]-2-[(morfolino-karbonil)-amino]-loxo-hexil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxopropi!]-L-prolin-ctil-észtcr B izomert kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,65 (szilikagél; izopropanol-ammónium-hidroxidvíz = 7:2:1). g) 1 \(S)-2-[[{l-[[(S)-6\{(Benzil-oxi )-karbonií]- amino]-2-[(morfolino-karbonil)-amino]-l-oxo-hexil]amino]-pentil]-hidroxi-foszfmil]-oxi]-l-oxo-propil]L-proIin (B izomer) 814 mg (1,10 mmól), az f) pont szerinti eljárással kapott etil-észtert feloldunk 13 ml 1,4-dioxánban, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
