198075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új vinblasztin konjugátumok és származékaik, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

9

198 075

10

tisztítjuk. így 1,38 g 1 l-(2,5-dioxo-3-pirrolin-l-il)-lundekánkarbonsavat kapunk.

Kitermelés: 29%.

NMR spektrum (60 MHz, CDC13, ppm): 6.52 (2H, s, maleinimid db); 3.42 (211, in, CII2); 2.3 (211, m, CH2); 1.25 (18H, széles csúcs, 9-CH2-).

ÍR spektrum (KBr) cm-1): 3450, 3080, 2920, 2825, 1770, 1470, 1450, 1440, 1415, 1380, 1340,

1300,1260,1250,1205,1120,920,840,700.

9. példa

4-[l-(2,5-dioxo-3-pirrolin-l-il)-etil-karbonil-oxi]vinblasztin

1,17 ml (0,009 mól) klórhangyasav-izobutilészter 5 ml etil-acetátban felvett oldatát 1,52 g (0,009 mól) l-(2,5-dioxo-3-pirrolin-l-il)-l-etánkarbonsav és 1,25 ml (0,009 mól) trietil-amin 10 ml etil-acetátban felvett oldatához csepegtetjük 0 °C hó'mérsékieten. Az elegyet 1,5 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd ezen a hőmérsékleten 2,3 g (0,003 mól) 04-dezacetil-vinblasztin 20 ml etil-acetátban felvett oldatát adjuk hozzá. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 10 órán keresztül keverjük. Hozzáadunk 50 ml etil-acetátot és 50 ml 10 tömeg%-os, vizes nátrium-karbonát oldatot. Az elegyet keverjük, a szerves fázist dekantáljuk és elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vizes oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéien diklór-metán/metanol 92:8 eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,86 g tiszta terméket kapunk, kitermelés: 67,6%.

Tömegspektrum (DC1, izobután). 935 (M + 14), 922 (M + l), 921 (M), 751,693, 519,445,371,133.

NMR spektrum (CDC13, 360 MHz, ppm): 8 (NH, 1H); 7.5-7 (4H, H~9\ II-IO', H-ll \ H 12'); 6.7 (211, anhidrid); 6.55 (111, 11-14); 6.05 (111, 11-17);

5.85 (1H, H—7); 5.45 (1H, H-4); 5.15 (1H, H-6);

4.8 (1H CH"); 3.95 (1H, H-17'); 3.85 (3H, -OMe);

3.78 (3H, -OMe); 3.7 (1H, H-2); 3-6 (3H, -OMe);

2.7 (3H, NMe); 1.72 (3H, etil-, CH3); 0,9-0,8 (611, CH3—21, CH3—2f).

10. példa

4-[5-(2,5-dioxo-3-pirrolin-l-il)-pentil-karbonií-oxi]vinblasztin

371 mikroliter (2,861 mniól) klórliangyasav-izobutilésztcr 1 ml etil-acetátban felvett oldatát 604 mg (2,861 mnról) 5-(2,5-dioxo-3-pirrolin-l-il)-]-pentánkarbonsav és 514 mikroliter (4,65 mmól) N-metilmorfolin 4 ml etil-acetátban felvett oldatához csepegtetjük 0 °C hőmérsékleten. Az elegyet 3 órán keresztül 0 C hőmérsékleten keverjük, majd ezen a hőmérsékleten 550 mg (0,715 ’mmól) 04-dezacetiI-vínblasztin 1 ml etil-acetátban felvett oldatát adjuk hozzá. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 10 órán keresztül keverjük. Az oldatot szűrjük és az etil-acetát fázist vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéien diklór-metán/metanol 96:4 eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. így 263 mg tiszta terméket kapunk.

Kitermelés: 23%.

Tömegspektrum (DC1, izobután): 993; 979; 965 (M++ 4); 963 (M*+2);961 (M+); 946; 933; 920; 906; 812;754;693.

ÍR spektrum (KBr) cm *): 3,400; 3,050; 2,940; 1,740; 1,700; 1,615; 1,500; 1,460; 1,440; 1,410; 1,370; 1,220; 1,170; 1,040.

NMR spektrum (CDClj, 360 MHz, ppm): 7.47—

7,12 (4H, m, H11', H12', H13' H14'); 6.65 (2H, s, maleinimid db::); 6.55 (14, s, H14); 6.05 (1H, s, H17); 5.82 (Hl, m, II7); 5.42 (III.s, U4);5.25 (ÜI.m.H4);

3.92 (1H, m, H17'); 3.77 (611, s, OCH3, C23OOCH3); 3.70 (1H, s, H2); 3.6 (3H, s, C16' OOCH3); 2.7 (3H, s, NCH3); 2.32 (m, pentilcsoport CH2); 1.62 (m, pentilcsoport CH2); 0.9—0.8 (6H, t, CH3—21 + CH3— 21f)..

11. példa

4-[ 1 -{2,5 -dioxo-3-pirrolin -1 -il)-3-mctoxi-karbonilpropil-karbonil-oxi]-vinblasztin

152 mikroliter (1,170 mmól) klórhangyasav-izobutilészter 1 ml etil-acetátban felvett oldatát 282 mg (1,170 mól) l-(2,5-dioxo-3-pirrolin-l-il)-3-metoxikarbonil-i-propánkarbonsav és 163 mikroliter (1,170 mmól) trietil-amin 1,4 ml etil-acetátban felvett oldatához csepegtetjük 0 °C hőmérsékleten. Az elegyet 4 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd ezen a hőmérsékleten 300 mg (0,390 mmól) 04 -dezacetií-vinblasztin 1 ml etil-acetátban felvett oldatát adjuk hozzá. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 10 órán keresztül keverjük. Az oldatot szűrjük, a szerves fázist vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéien etanol/etil-acetát 30:90 eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. így 222 mg tiszta terméket kapunk.

Kitermelés: 38%.

Tömegspektrum (DC1, izobután): 1,036, 1,022,

l, 009, 99S (M++4), 992 (M++l), 937, 885, 811, 751,694,635,541.

NMR spektrum (CIXTi3, 360 MHz, ppm): 9.4 (III,

m, OH); 8 (IH, s, ind. NH); 7.5-7.20 (4H, m, H11', H12', H13', H14'); 6.7 (2H, s. maleinimid db); 6.58 (1H, s, H14); 6.05 (1H, s, H17); 5.80 (1H, m, H7);

5.48 (1H, s, H4); 5.25 (1H, m, H6); 4.73 (1H m, Glu CH*); 3.95 (1H, m, H17');3.85 (3H, s, ar OCH3): 3.75 (3H, s, C23OOCH3); 3.63 (3H, s, C16'OOCH3):

3.58 (3H, s, Glu OCH3); 2.80 (3H, s, NCH3);'2.38 (ni, Glu CII2); 0.9-0.8 (611, t, CH-,21 + CII321').

ÍR spektrum (KBr) cin-1: 3,430, 1,740, 1,715, 1,615, 1,500, 1,460, 1,430, 1,405, 1,385, 1,250, 1,225,1,030,1,005,825.

12. példa

4-[l-(2,5-dioxo-3-pirrolin-l-ilj-2-metil-butil-karbonil-oxi]-vinblasztin

92 mikroliter (0,7109 mmól) klórhangyasav-izobutilészter 1 ml etil-acetátban felvett oldatát 150 mg

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6