198072. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-benzo-tiazolo-kinolinok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 198 072 12 (G) kêpletü vegyület 96.5 g (0,3 mól) (F) kdplctiî vegyületet 965 ml tetrahidro-furán és 65 g acetanhidrid elegyében 4,5 g 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében 3 óra hosszat hidrogénezünk, 60—70 °C-on és 5 bar hidrogénnyomáson. A katalizátort leszívatjuk, az oldószert lehajtjuk és a bepárlási maradékot 1,8 liter jégecet és 1,8 liter 2 N sósav elegyében feloldjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten még fél óra hosszat keverjük, jégre öntjük, ammónia-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk és a bepárlási maradékot éterrel kikeverjük és leszívatjuk, így 55 g (G) képletű vegyületet kapunk. Kitermelés: 80 %. (H) képletü vegyület 55 g (0,24 mól) (G) képletű vegyületet 550 ml jégecet és 550 ml koncentrált sósav elegyében reflux közben 24 óra hosszat keverünk (körülbelül 100 °C). Ezután a rcakcióelcgyct jégre öntjük, ammónia-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, a bepárlási maradékot acetonban oldjuk, és az acetonos oldathoz sósavas étert adunk, mire 32,3 g súlyú termék válik ki, ami a (H) képletű vegyület hidrokloridja. A kapott terméket leszívatjuk. Kitermelés: 60 %; olvadáspontja: >260 °C. (I) képletü vegyület 32,2 g (0,14 mól) (H) képletű vegyületet 1,6 liter jégecetben szuszpcndálunk, és a szuszpenzióba 23 g (0,14 mól) brómot csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 30 °C-osra melegítjük. A reakcióelegyet ezután 30 °C-on még tíz percig keverjük, majd a reakcióelegyhez 44 g (0,58 mól) tiokarbamidot adunk. Ezután a reakcióelegyet egy óra hosszat reflux közben keverjük, jégre öntjük, koncentrált ammónia-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, a bepárlási maradékot metanollal kikeverjük és leszívatjuk. így 12,5 g (I)képletű vegyületet nyerünk. Kitermelés: 35,7%; olvadáspontja: 159 °C (bomlik). (Jj képletü vegyület {-}-enantiomer je 12.5 g (0,051 mól) (I) képletű vegyületet és 7,7 g (0,051 mól) (+)-L-borkősavat 2 liter forró vízben oldunk, az oldathoz aktívszenet adunk, és az elegyet Kieselguren leszívatjuk. Az oldatot egy éjen át kristályosodni hagyjuk, a kristályokat másnap kiszűrjük és vízzel mossuk. így 10,3 g tartarátot kapunk, amit vízből négyszer átkristályosítva 2,5 g tiszta tartarátot nyerünk. Ebből szabadítjuk fel a bázist úgy, hogy a sót vízben oldjuk, ammónia-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal kirázzuk. A szabad bázisból etanolban képezzük a (—)-cnantiomer hidrokloridját. Tömege: 1,3 g. A (-)-enantiomer hidrokloridjának forgatóképessége: lajp = —110°, c = 0,1 vízben. Olvadáspontja: 330 °C (bomlik). A (— )-<mantiomei szabad bázisának forgatóképessége: [a]y = -90°, c = 0,1 acetonban. (+)-enantiomerje Az egyesített vizes anyalúgból a bázist analóg módon szabadítjuk fel. így 8,7 g (0,036 mól) szabad bázist nyerünk, amit 5,4 g (0,036 mól) (-)-D-borkősavval együtt 1 liter forró vízben oldunk. Az oldathoz aktívszenet adunk, és az elegyet Kieselguron leszívatjuk. Az oldatot egy éjen át kristályosodni hagyjuk. A kristályokat másnap kiszűrjük, vízzel mossuk és vízből egyszer átkristályosítva 3,3 g tartarátot nyelünk. Ebből a fenti módon szabadítjuk fel a bázist, amiből etanolban képezzük a (-l)-enantiomer hidrokloridját. Tömege: 1,9 g. A (+) enantiomer hidrokloridjának forgatóképessége: [a]p = + 110°, c = 0,1 vízben. Oh adáspontja: 330 °C (bomlik). A (+)-enantiomer szabad bázisának forgatóképessége: [aj” = E910, c = 0,1 acetonban. Az 1-9. példával analóg módon nyeljük például a következőkben felsorolt (I) általános képletű vegyületeket. A felsorolás az (I) általános képletű vegyültek szubsztitucnseit, kiralitásukat, sóformájukat és olvadáspontjukat tartalmazza. 10. Rj = hidrogén; R2 = benzoil; R3 - hidrogén bázis; olvadáspontja: >260 C 11. Rj = etil; R2 = hidrogén; R3 = hidrogén bázis; olvadáspontja: 158-160 °C 12. Rj = rnetil; R2 = hidrogén; R3 = hidrogén cihidroklorid; olvadáspontja: >260 C bázis; olvadáspontja: 201 203 °C 13. Rí = mclil; R2 = hidrogén; R3 = hidrogén (-b)-enantiomer; diliidroklorid; olvadáspontja: 274-276 °C (-)-enantiomer; diliidroklorid; olvadáspontja: 276-277 °C 15. R, = metil; R2 = benzil; R3 = hidrogén bázis; olvadáspontja: 95-96 °C 16. Rj = etil; R2 = metil; R3 = hidrogén diliidroklorid; olvadáspontja: 255-257 °C Í7. Rí = etil; R2 = metil; R3 = metil diliidroklorid; olvadáspontja: >260 °C 18. R[ = metil; R2 = benzoil; R3 = hidrogén bázis; olvadáspontja: 237-240 °C 19. R, = n-propil; R2 = izopropilidén-imino; R3 = hidrogén diliidroklorid; olvadáspontja: 256—258 °C 20. Rt = hidrogén; R2= hidrogén; R3= hidrogén racém; diliidroklorid; olvadáspontja: >260 °C (+)-cnantiomcr; diliidroklorid; olvadáspontja: 330 °C (bomlik) (-f-)-enantiomer; bázis; olvadáspontja: 223-225 °C (-)-enantiomer; diliidroklorid; : olvadáspontja: 330 °C (bomlik) (—)-enantiomer; bázis; olvadáspontja: 223—225 °C 23. Rj = n-propil; R2 = hidrogén; R3 = hidrogén (+)-cnantiomcr; diliidroklorid; olvadáspontja: 274-275 °C (—)-enantiomer; diliidroklorid; olvadáspontja: 273—275 °C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
