198066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(1-oxo-3-tiolanil)-2-peném antibiotikumok előállítására
1 2 2. példa 3S,4 R-N [(2-klór-alliloxi )-oxalil ]-3 -[ 1 R-1 -(dimetil-t-butil-szililoxi)etil/-4- ([(cisz-l-oxo-3-tiolanil)-tio|-tio-karbonil)-tio -2-azetidiiion Lánggal kiszárított, háromnyakú, csepegtetőtölcsérrel és alacsony hőmérséklet mérővel ellátott lombikba, nitrogén atmoszférában 52,2 g (118,7 mmól) 1. példában kapott terméket és 975 ml száraz, (semleges alumíniumoxidon szűrt) diklórmetánt mérünk. A reakdóelegyet -50 °C----55°C-ra bűtjük (belső hőmérséklet) és 20 perc alatt 24,7 g (148,4 mmól) 2-klór-allil-oxalo-fluoridot csepegtetünk hozzá. A reakdóelegyet további 10 percig -50 °C - 55 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután 65 perc alatt 16,1 g (124,6 mmól) N,N-diizopropil-etilamint csepegtetünk hozzá. Az elegyet 75 perdg 50 °C - 55 C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk —20 °C-ra melegedni és lassan 900 ml vízzel megbontjuk. A szerves fázist elválasztjuk, további 900 ml vízzel, majd 900 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 65,6 g (94%) sárga, habos terméket kapunk, amely diasztereoizomerek keveréke 1H-NMR (CDC13) delta (ppm): 0,033 (s, 311, CH3Si), 0,095 (s, 311, CH,Si), 0,86 (s, 9H, t-butil-), 1,24 (d, J=6,4Hz. 3H, Cll3), 2,75-3,77 (in, 711, tiolán), 4,43 (m, 1H, CH). 4,66 (m. 1H, CHO), 4,84 (s. 2H, CH2), 5,47 (d, 1H, vinil CH). 5,56 (d, 111, viníl CH), 5,56 (d, 1H, vinil CH), 6,7 és 6,74 (2d, K3,7Hz, 1H, NCSH) lR(KBr) cin 1: 1820, 1762, 1708. 3. példa (" -Klór-allil)-5R,6S-6-[ 1R-1 (dimetil-t-butil-s.ililoxi) etil]-2-/(dsz-l -oxo-3-tiolanil)-tio/-2-pcném-3-karboxilát Lánggal kirnelcgített, háromnyakú, visszafolyó hűtővel, kiegyenlítőcsöves adagolótölcsérrel ellátott lombikba, nitrogén atmoszférában 15,6 g (26,6 mmól) a 2. példában előállított terméket és 800 ml etanolmentes kloroformot mérünk. A reakdóelegyet enyhe forrás hőmérsékletre melegítjük és 8 óra alatt 9,3 g (56 mmól) trimetil-foszfit 70 ml etanolmentes kloroformban készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakdóelegyet további nyolc óráig enyhe forrás hőmérsékletre melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és vákuumban betöményítjük. A maradékot hideg izopropiléterrel elkeverjük, leszűrjük és megszárítjuk. 6,23 g (43%) megtört fehér színű, szilárd terméket kapunk, amely diasztereomerck keveréke. Op.: 138-140 °C. Elcmanalízis a C21 H32C>5NS3ClSi képlet alapján: számított. C: 46,86, H: 5,99, N: 2,60, S: 17,87%, mért: C: 46,71, N: 5,94, N: 2,94, S: 17,73%. 1 H-nmr (CDC13) delta (ppm): 0,064 (s, 6H, 2CH3- Si), 0,87 (s, 9H, t-butil-), 1,24 (d, J=6,4Hz, 3H, CH3), 2,70 4,05 (m, 8H, CHCO, tiolán), 4,25 (m, 1H, CH), 4,74 (q, Jab=14,1Hz, 2H, CH2), 5,38 (d, J=0,5Hz, 1H, CHS), 5,66 (m, 2H, vinil, CHj). lR(KBr)cm‘1: 1784. 4. példa (2-Klór-allil)-5R,6S-6-(l R-l -hidroxi-etil)-2-/(cisz-l -oxo-3-tiolanil)-tio/-2-peném-3-karboxilát Idnggal szárított, háromnyakú, hőmérővel és két a tagolótól csérrel felszerelt lombikba nitrogén atmoszférában 22,7 g (42 mmól) 3. példában előállított terméket és 65 ml száraz tetrabidrofuránt mérünk. A reakdóelegyet 5 °C belső hőmérsékletűre hűtjük és 25,2 g (420 mmól) jégecetet csepegtetünk hozzá 1 5 perc alatt úgy, hogy a hőmérsékletet 5 °C-on tartjuk. Ezután a belső hőmérsékletet továbbra is 5 °C-on tartva egy óra alatt 126 ml 1 mólos tetrahidrofurános ti trabutil-ammónium-fluorid oldatot csepegtetünk az elegyhez. A reakdóelegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, és további 16 óráig ezen a hőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezt követően 2fM)0 ml jeges vízbe öntjük, majd 3x 1000 ml etilacctáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktu mot 3x650 ml vízzel, 2x650 ml telített nátrium -hidrogén-karbonát oldattal, majd 2x650 ml telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. 14,14 g C9'7) sárga szilárd termeket kapunk, amely diasztereomerek keveréke. Standard mintát készítünk a tern ék egy részének etilacctáttal való el dolgozásával. Op . 145 149 °C (bomlik). ‘H-NMR (f)MSO-dé) delta (ppm): 1,17 (d, J=6,8 Hz, 3H, Cll3), 2,38 4,04 (m, 9H, CHCO, CHO, tiolán), 4,78 (q. JAB= 14,1 Hz, 2H, CH2), 5,25 (d, J= =4,4Hz, 1H, OH), 5,48 (s, 1 H, CHS), 5,76 (d, 2H, vinil, CH,). lR(KBr)cm'' : 1769. Elemanalízis a Ci 5 Hí 8Os NS,C1 képlet alapján: számított: C: 42,49, H: 4,28, N: 3,31%, mért: C: 42,79, H: 4,39, N: 3,28%. 5 példa Nátrium-5R,6S,6 (1 R-l -hidroxi-etil)-2-/(cisz-l -oxo-3-tioIanil)-tio/-2-peném-3-karboxilát Lánggal kiszárított, alumínium fóliával borított lombikba, argon atmoszférában 18,2 g (43 mmól), 4 példában előállított terméket, 400 ml gázmentes diklórmetán, 1,69 g (6,5 mmól) trifenilfoszfint, 60,1 ml (0,82 mólos etilacetátos oldat, 49 mmól) m'trium-2-etil-hexanoátot és 3,69 g (3,2 mmól) tétrakisz(trifenifoszfin)-paIládiumot mérünk. A reakdóel -gyet 70 percig szobahőmérsékleten keveijük, majd további 350 mg tetrakisz(trifeni]foszfin)-palládiumot adunk hozzá. A/ elegyet 25 percig szobahőmérsékle’en keverjük, majd 6 perc alatt 275 ml gázmentes etdacetátot adunk hozzá. A reakdóelegyet 30 perdg szobahőmérsékleten keverjük, leszűrjük és a szilárd aryagot rövid ideig levegőn szárítjuk. Ezután 180 ml acetonna! feliszapoljuk és 30 perdg keverjük, majd leszűrjük és szárítjuk. 15,3 g (97%) sárga, szilárd terméket kapunk, amely két diasztereomer keveréke, amelyek megfelelnek a dsz-l-oxo-3-tiolanil izomernek, amelyet a 130,025. számú európai szabadalmi leírás 20. oldalán a 2. példában leírtak. A fenti eljárással az alább közölt 9. példában lóg.066 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5
