198065. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya tökéletesített eljárás (1) általános képletfl vegyületek előállítására. F. vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy 1) valamely (II) általános képletű vegyületet egy (111) általános képletű tiokaibonsavcsoportot bevivő vegyülettel reagáltatjuk, majd 2) a kapott (IV) általános képletű vegyületet (V) általános kcpletű oxálsav-félészter a alcsoportját bevezető adlezöszerrel reagáltatjuk, majd 3) a kapott (VII) általános kcpletű vegyületet háromértékű foszforatomot tartalmazó szerves vegyülettel reagáltatjuk, és 4) a kapott (Vili) általános képletben a -CO-COOR^ általános képletű oxalil-észter-csoportot és kívánt esetben az R°3 általános képletű védőcsoportot és az Rj általános képletű csoportban jelenlévő R°2 védőcsoportot tetszőleges sorrendben lehasítjuk és hidrogénatommal helyettesítjük, e vegyületekben R i 1 4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése amino-(l 4 szénatomos)-alkílén-csoport, amely adott esetben R°2 csoporttal védett - ahol R°j jelentése 2-5 szénatomos alkeniloxi-karbonil-csoport vagy fenil-(2-5 szénatomos)-alkeniloxi-karbonil-csoport , R3 hidrogénatomot vagy egy Rn3 védőcsoportot jelent, amelynek jelentése 2- 5 szénatomos alkenil-csoport, W jelentése egy (111) általános képletű tíokarbonsav-csoporttal kicserélhető csoport, és Z oxigén- vagy kénatomot jelent. Az (5R,6S)-6-[ 1 -hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil}-penem-vegyületek szintézisére irányuló korábbi előállítási eljárásokban (1. pl. a 900.477. sz. belga szabadalmi leírást) a tiol-képzés során - amely pl. a (3S,- 4R)-3-[l -hidroxi-(rövidszénláncú)-alkii}-4-metii-szulfonil-a/üidirionból pl. trifenil-metil-merkaptánnal végezheti - az 1-hidroxi-csoport mindig védett alaknan van jelen. Ennek alkalmával főként a keresett 3,4- -transz-vegyületck keletkeznek, a 3. helyzetű szénatomon jelenlévő nagyterjedelmű helyettesítő irányító hatására. A keresett penem-vegyület előállításához vezető reakcíólépések száma 7—8. Kívánatossá vált egy kisebb lépcsőszámú reakdósorozat kidolgozása, amely azonban ugyanakkor jó kitermeléssel szolgáltatja a sztereokémiái szempontból egységes termékeket. A megoldást a találmány szerinti 4-5 lépéscs eljárásban találtuk meg. Az eljárás találmány szerinti tökéletesítése néhány meglepő tényen alapul. így különösen meglepő, hogy ha olyan (11) általános képletű vegyületet használunk, melyben a hidroxilcsoport nincs megvédve, a tiolképző reakció során (a szakasz) gyakorlatilag kizárólag 3,4-transz-helyzetű (IV) általános képletű vegyület keletkezik. Ezideig mindig szokásos volt a fenti hidroxilcsoportot védőcsoporttal ellátni, ekkor azonban a rákövetkező tiolképző reakdóban melléktermékként mindig 3,4-dsz-vegyület is képződött. Az is nagy előny, hogy a (111 és (IV) általános képletű köztltermékek l’-hidroxilcsoportját nem szükséges szelektíven megvédeni - például az eddigiek szerint egyéb adlcsoportokkal vagy szüilcsoportokkal hanem a (IV) általános képletű vegyület azetidinon-nltrogénatomját a későbbi gyűrűzáráshoz szükséges oxálsav-félészter a alcsoportjával, valamint az l’-helyzetű hidroxilcsoportot egy lépésben szubsztituálhatjuk ugyanazzal az adlcsoporttal. Az is meglepő, hogy a melléktermékként szükségszerűen létrejövő foszforán csak a béta-laktám nitrogénatomjával szomszédos karbont!csoporton alakul ki (c szakasz) és az 1 '-oxalil-és/.ter-csoport karbonilcsoportjával elméletileg végbemehető reakdó nem következik be. Végül az eljárás találmány szerinti tökéletesítése azokon a meglepő tényeken is alapul, hogy az (V) általános képletű oxálsav-félészter adlcsoportja a (Vili) általános képletű köztitermékről rendkívül könnyen, azaz izomerizádó vagy a penemváz egyéb változása nélkül a céltól és a használt reakdókörülményektől függően vagy szelektíven, vagy a többi R°2 vagy R% védőcsoporttal egyidejűleg lehasitható és hidrogénatommal helyettesíthető. Számos (l) általános képletű penemvegylilét ismeretes, és különösen az Rj, R2 és R3 szubsztituens ismert jelentésű. R, mint 1 -4 szénatomos alkilcsoport különösen metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoportot jelent Előnöysek azok a vegyületek, amelyekben R, metílesoportot jelent. Az R2 szubs/tituenssel kapcsolatban említett csoportok, illetve szubs/tituensek jelentése például a következő: A 2- 5 szénatomos alkeníicsoport például vinil-, altil-, 2 metil-allil-. n-propenil- vagy izopropenilcsoport lehet. Különösen előnyben részesítjük azokat az R2 szubsztitüensekcl, amelyek antibiotikusan különösen jktív (1) általános képletű vegyületekben fordulnak ••lő. Ilyen R2 csoport például az amino-metil-, 2-aminoprop-1 -il-csőport és védett származékaik. A leírásban előforduló vegyületek funkdós csoportjai, mint a hidroxi-, karboxil- vagy amínocsoportok adott esetben szokásos R°2 és/vagy R°3 vétíőcsoportok állal védettek. Az ilyen védőcsoportok könnyen, azaz anélkül, hogy nemkívánatos mellékreakciók végbemennének, például szolvolízis, redukció útján, vagy akár fiziológiás körülmények között lehasíthatók. R°j jelentése pl. allil-oxi-karbonil-csoport és 3- -fenil-allil-oxi-karbonil-csoport (cinnamíl-oxi-karbonil-esoport). Előnyös -COOR°3 észter-formájú karboxilcsoport, az alliloxi-karbonil-csoport. Meglepő módon, ha dnnamil-oxi-karbonil-védőcsoportot alkalmazunk azokban a vegyületekben, ahol R2 védett amino-metil-csoportot jelent, kristályos (1), (IV), (VII) és (Vili) általános képletű koztitermékek képződnek. A (11) általános képletű vegyület W szubsztituersét az eljárás a) szakaszában fogjuk meghatározni. A találmány szerinti eljárás egyes lépéseit az alábbiak szerint hajtjuk végre. a) szakasz: a kiindulóanyagok ismertek (például 82.113. számú európai, 3.224.055. és 3.013.997. számú Német Sző tségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás vagy Hanessian S. és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 107, 1438-1439 /1985/), vagy ismert módón előállíthatók. A (111) általános képletű csoportra kicserélhető W szubsztituens nukleofúg távozó csoport, például adl-oxi-csoport, ahol az acil-198.005 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
