198064. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos vegyületek előállítására
1 2 A találmány (1) általános kcpictű új, gyógyászati aktivitással rendelkező háromgyűrűs (triciklo) vegyületek előállítására vonatkozik. Az új triciklo-vegyúletek főleg immttnszupresszív és antimikrobiális aktivitással rendelkeznek A találmány tárgya eljárás olyan triciklo-vegyületek szintetikus úton történő előállítására, melyek alkalmasak a szervezet átültetéssel szembeni ellenállásának, a csontvelőátültetés kiváltotta „graft-versus-hos.” betegségnek, autoimmun betegségeknek, fertőző betegségeknek stb. kezelésére vagy megelőzésére. A találmány szerinti eljárással olyan triciklo-vegyületek állíthatók elő, melyek (1) általános képletében R1 jelentése hidroxilcsoport vagy védett hidroxilcsoport, mely utóbbi lehet 1 -(1 — 4 szénatomos alkil)-tio-( 1 4 szénatomos alkoxi)-csoport, tri( 1-4 szénatomos alkilj-szililoxi-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-difenil-szililoxi-csoport, 2—5 szénatomos alkanoiloxi-csoport, benzoiloxicsoport, mely egy vagy több nitrocsoporttal lehet szubsztituálva, egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált (3-6 szénatomos dkloalkiloxi)-(2—5 szénatomos alkanoiloxi)-csopoTt, kámforszulfoniloxicsoport, karboxi-(2-5 szénatomos alkanoiloxij-csoport, balogénbenzol-szulfoniloxi-csoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxi- és trihalogén-(l 4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált fenil-(2-5 szénatomos alkanoiloxi)-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 2-5 szénatomos alkanoiloxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi- és trihalogén-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált fenii-(2 5 szénatomos alkanoiloxicsoport, R3 jelentése propil- vagy allilcsoport, a folytonos és szaggatott vonalegyüttes egyszeres vagy kettős kötést jelöl, kivéve azt az (1) képletű vegyületet, melynél R1 és R2 hidroxilcsoport, R3 allilcsoport, és a folytonos és szaggatott vonalegyüttes jelentése egyszeres kötés. Nyilvánvaló, hogy a találmányban szereplő (1) általános képletű triciklo-vegyületek egy vagy több konformer vagy sztereoizomer pár alakjában létezhetnek, ilyenek az aszimmetriás szénatom(ok) és a kettős kötés(ek) jelenlétéből adódó optikai és geometriai izomerek. Ezek az izomerek beletartoznak a találmány oltalmi körébe. A találmány szerinti eljárás során az 1-5. ábra szerinti átalakításokat valósítjuk meg, azaz 1) védőcsoport felvitele az (la) általános képletű vegyület hídroxilcsoportjára (1. ábra), 2) védőcsoport felvitele az (ib’) általános képletű vegyület hídroxilcsoportjára (2. ábra), 3) kettős kötés kialakítása (3. ábra), 4j a hidroxi-etilén-csoport oxidációja (4. ábra), 5) az allilcsoport redukciója (5. ábra), ahol az ábrákon feltüntetett vegyületek általános képletében az R1, R2 , R3 n és a folytonos és szaggatott vonalegyüttes jelentése a fentiekben tett meghatározásokkal azonos, az R2b, R‘a jelentése védett hidroxilcsoport, az R’b jelentése hidroxil-, 1—4 szénatomos alkanoiloxi- vagy halogénbenzol-szulfoniloxi-csoport, az R*c jelentése 1 -(] - 4 szénatomos alkil)-tio-(l -4 szénatomos alkoxi)-csoport, és R2a jelentése hidroxil- vagy védett hidroxilcsoport. Rla jelentésében a védett hidroxil-csoport az R1 jelentésénél megadott védett hidroxil-csoportokat jelenti, R2b jelentése közelebbről 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-és trhalogén-(l 4 szénatomos-alkil)-csoporttal szubsztituált feniH2-5 szénatomos alkanoiloxi)-csoport és R7a jelentése közelebbről hidroxilcsoport vagy R!aaz R2b jelentésénél felsorolt csoportokat jelenti. Az alábbiakban részletesen ismertetjük az (1) általános képletű vegyületek előállítását. A találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyaga ként az FR 900506. jelű vegyületet használjuk, mely olyan (1) képletű vegyületnek felel meg, ahol R1 és R2 hidroxilcsoportot, R3 allilcsoportot és a szaggatott és egyenes vonalegydttes egyszeres kötést jelent, ez az. (la) képletű vegyület. Az FR -900506. anyagot a Streptomyces nemhez tartozó, Streptomyces tsukubaensis 9993 törzs tenyésztésével, a 195.250. számú magyar szabadalmi leírásban az 1- 3. példákban részletesen is ismertetett fermentációs eljárással állítjuk elő. Az ily módon előállított FR-900506. vegyület az a ábbi fiz.-kém. tulajdonságokkal rendelkezik: megjelenés és szín: fehér por, oldhatóság: metanolban, etanolban, acetonban, etil-acetátban, kloroformban, di-etil-éterben és benzolban oldható, olvadáspont: 85 90 °C, fajlagos forgatás: [oc]?^= -73° (c= 0,8, kloroform), a) Eljárás hidroxilcsoportot védő csoport felvitele Az (la) vegyületb,ől a vcdőcsoport felvitelével (1b) vegyületet állítunk elő (1. ábra). Az (1b) általános képletben R1 a jelentése (1 —4 szénatomos alkil)-difenil-szililoxi-csoport, tri(l -4 szénatomos alkil)-szili!oxi-csol>ort, 1(1 -4 szénatomos alkil)-tio-(l —4 szénatomos alkiloxij-csoport, 2—5 szénatomos alkanoiloxi-csol>ort, benzoiloxicsoport, mely egy vagy több nitrocsojvorttal lehet szubsztituálva, (3-6 szénatomos dkloalkoxi)-(2- 5 szénatomos alkanoiloxi)-csoport, mely egy vagy több 1 4 szénatomos alkil csoporttal szubsztituált, fenil-(2—5 szénatomos alkanoiloxi )-csoport, mely 1 4 szénatomos alkoxi- és trihalogén-(l—4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált, karboxi(2-5 szénatomos alkanoiloxi)-csoport, halogénbenzol-szulfoniloxi-csoport vagy kániforszulfoniloxi csoport, R2^ jelentése hidroxilcsoport, 2-5 szénatomos alkanenloxi csoport vagy fenil-(2-5 szénatomos alkanoiloxi)-csoport, mely 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal és trihalogén-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált. A védőcsoporl bevitelére alkalmas reagens lehet valamely alkalmas triszubsztituált szililvegyület (pl. a trimetil-szilil-klorid, trietil-szilU-bronüd, tributil-szilil-klorid, tercier-butil-dimetil-szüil-klorid stb), egy rövidszénláncú alkil-di-fenil-szilil-halogenid (pl. metil-difenil-szilil-ldorid, etil-difenil-szilil-bromid, tercier-butil-difenil-szilil-klorid stb.) és az olyan acilezőszer, mely képes a fent felsorolt adlcsoportok felvitelére, ilyenek a karbonsavak, szulfonsavak és ezek reaktív származékai, például valamely savhalid, savanhidrid, aktív amid, aktív észter stb. Előnyös reaktív származékok a savkloridok, savbromidok, kevert savanhidridek — ahol a sav lehet szubsztituált foszforsav (pl. dialkil-foszforsav, fenil-foszforsav, di-198 064 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
