198061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo [1,2-a] [4,1] benzoxazepinek, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 ban leírttal azonos módon történik), 200 ml metilén-kloridda! készült oldatát -65°-ra hűtjük és cseppenként hozzáadjuk 65 ml 1,0 mólos diizobutil-aluniínium-hidrid metilén-kloriddal készült oldatát 30 percen belül. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percig -60°-on keverjük, ezt követően metanollal hígítjuk. Ezután vizet adunk hozzá, és a hűtőfürdőt eltávolítjuk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, hogy szobahőmérsékletre melegedjen. A szilárd anyagot leszűrjük, és a metilén-kloridos oldatot vízmentes MgS04-on szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Olajos maradékot kapunk, amelyből éterből végzett átkrjstályosítás után 4-forniil4-metil-4H,öH-pirrolo[l ,2-a][4,l jbenzoxazepint kapunk, melynek olvadáspontja 83 85°. 3. példa A következő vegyületeket lényegében az előző példákban leírt eljárásokkal állíthatjuk elő: a) 8-[(4-metil-4H,6H-pirrolo[ 1,2-a][4,l jbenzoxazepin-4 íl)-metil]-1-fenil-l ,3,8-triaza-spiro[4,5]dekán4- -on, 1R: 1680, 1555, 745, 715, cm'1. b) 1 -[(4-metil-4H,6H-pirrolo[l ,2-a][4,l jbcnzoxazcpÍn4-iI)-metiI]-4-hjdroxi4-feniI-piperidin 1:1 maleát, olvadáspont: 175-177°. c) l-[(4-metiI4H,6H-pirroIo[l ,2-a][4,l jbenzoxazepin-4-il)-metil]-4-fenil-pieprazin-dihidroklorid, olvadáspont: 155-157°, d) l-[(4-metil-4H,6H-pirrolo[l ,2-a][4,I jbenzoxazepin4-il-metil]-4-feniI-piperidin 1:1 maleát, olvadáspont: 129-131°, e) l-[(4-metil-4H,6H-pirroIo[l ,2-a][4,l jbenzoxaze- ^ pin-4-il)-metiI]4-metiI-piperazin 1 :J maleát, olvadáspont: 128-130°, f) 1,3-dihidro-l - {, 1 -[(8-k]ór-4-metil4H,6H-pirrolo[1,2-a ][4,1 ]benzoxazepin-4-il)-metil]-4-piperidiniI} -2H-benzimidazoI-2-on. 4. példa A) 10.000 db. 10 mg alábbi hatóanyagot tartalmazó tabletta előállítása: Komponensek,-1,3-Dihidro-l - {.1 -[(4-meti14H,6H-pirrolo[ 1,2-a][4,l ]benzoxazepin4-iI)-metil]-4- -piperidinil}-2H-benzimidazol-2-on l :i maleát 100,00g tejcukor 2400,00 g kukoricakeményítő I 25,00 g polietlén-glikol 6000 1 50,00 g magnézium-sztearát 40,00 g tisztított víz q.s. Eljárás: A poralakú komponenseket 0,6 mm lyukméretű szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot először a magnézium-szteráttal, majd ezt követően a tejcukorral és keményítővel alkalmas keverőben homogenizáljuk. A keveréket egyenként 300 mg-es adagokban töltőgéppel 2 sz. kapszulákba töltjük. Ezzel vagy az előzőekben leírttal analóg módon a többi, találmány szerinti vegyületet - például az egyéb példáinkban leírt vegyületeket - 5-100 mg mennyiségben tartalmazó tablettákat vagy kapszulákat állítunk elő. 6 2 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben n értéke 1, R, jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R2 jelentése 1 4 szénatomos alkílesoport, R4 jelentése N-(l 4 szénatomos alkil)- vagy N-fenilpiperazino-csoport vagy (X), (XI), (XII), (XIII) vagy (XIV) képletű szubsztituált piperidinocsoport - és ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (111) általános képletű amint - ahol R4 jelentése a fenti, és a hidrogénatom az R3 csoport nitrogénatomjához kapcsolódik egy (V) általános képletű vegyiilette! ahol n értéke, R! és R2 jelentése az (I) általános képlettal kapcsolatban megadott - reduktív aminezés körülményei között kondenzálunk, vagy b) valamely (VI) általános képletű vegyületet — ahol R[, R2 és R4 jelentése és n értéke az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott redukálunk, és a nyert (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük és/vagy kívánt esetben valamely (I) általános képletű vegyületet sójává vagy valamely kapott sót szabad vegyületté vagy egy' másik sóvá alakítunk át. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek'és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására — ahol n értéke I, R4 jelentése valamely, az I. igénypont szerinti, szubsztituált piperidinocsoport, és Rt, 'valamint R2 jelentése az 1. igénypontban megadott ,azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol Rt jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R2 jelentése 1 4 szénatomos alkílesoport, n értéke 1,azzal jellemezv e , hogy megfelelően szubsztituált kiindilási anyagokat alkalmazunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás ai olyan (II) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol n értéke 1, R2 jelentése 1 4 szénatomos egyenes szénláncú »Ikilcsoport, Rt jelentése hidrogén- vagy halogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (II) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol Rj jelentése hidrogénatom, Rj jelentése metilcsoport, és n értéke fázzál jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1,3-dihidro-l - {1 - -[(4-metiI-4H,6H-pirrolo[!,2-a][4,l]benzoxazepin4-il-metil]4-piperidiniI}-2H-benzimidazol-2-on és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki. 7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1 -6 igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben n értéke, valamint Rt, R2 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásos hordozóanyaggal gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel. 98.061 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 db rajz
