198060. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tieno-piridinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 lyatással forraljuk. Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 karboxicsoport, előállíthatjuk úgy, hogy egy (V) általános képletű vegyületet — a képletben R, á fenti jelentésű és R3 karboxicsoport - egy (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben R2 és R4 a fenti jelentésűik és R5 rövidszénláncú alkilcsoport — reagáltatunk. Így például egy (V) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű vegyülettel adott esetben iners oldószer, például toluol jelenlétében melegítve, egy (IV) általános képletű vegyületet kapunk. Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 hidrogénatom vagy karboxicsoport, egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A szakember számára nyilvánvaló, hogy azok az (V) általános képletű vegyúletek, amelyek képletében R3 karboxicsoport, só, például nátriumsó formájában lehetnek. Ebben az esetben a fent említett reakciót - sav, például ecetsav jelenlétében kell végezni. Azokat az (V) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 hidrogénatom, a szakterületen ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Azokat az (V) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 karboxicsoport, a (VII) általános képletű vegyületekből - a képletben R, á fenti jelentésű és R« rövidszénláncú alkilcsoport - állíthatjuk elő, a karbonsav-észtereknek karbonsavakká való átalakítására ismert eljárásokkal, így például egy (VII) általános képletű vegyületet vizes nátrium-hidroxiddal melegítünk, majd savval, például sósavval kezeljük. A (VII) és (VI) általános képletű vegyúletek a szakirodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok. A találmány szerinti eljárást szemléltető példákban a részek és százalékok tömegben és a keverék-oldószerek összetételi térfogatban vannak megadva. A vegyúletek vizsgálatát egy vagy több spektroszkópiás eljárással, így NMR, ÍR és tömegspektroszkópiás eljárással végeztük. Amint azt már említettük, a találmány szerint előállított tienopiridinonok terápiás hatását kísérletileg i^tzoltuk: a vegyületeket orálisan beadtuk spontán lupertenzív patkányok egy törzsének. Ezt a kísérletet a következőképpen végeztük: a kísérlethez 180-240 g súlyú, Aoki-Okamoto törzsbeli, nőstény, spontán hipertenzív patkányokat használtunk. A négy patkányt tartalmazó csoportokat a kísérleti vegyület beadása előtti éjszakán koplaltatok. Az állatok vérnyomását a következő módon határoztuk meg: a patkányokat 38 °C hőmérsékletű kamrába helyeztük, úgy, hogy a farkuk a kamrán levő lyukakon keresztül kinyúlt. Miután az állatok 30 percig a kamrában voltak, vérnyomásukat megmértük, egy felfújható mandzsettát használva, a farok tövét ezzel körbevéve, és az artériás lüktetést pneumatikus pulzusszám-transzduktorral mérve. A mandzsettára a várható vérnyomássnál nagyobb nyomást alkalmaztunk és ezt a nyomást lassan csökkentettük. A mandzsettában levő nyomást, amellyel az artériás lüktetés újra megjelent, vettük a vérnyomásnak. A patkányokat ezután kivettük a kamrából és mindegyik csoportnak orálisan beadtuk a kísérleti vegyület egy bizonyos dózisát mint oldatot vagy szuszpenziót 0,25%-os vizes karboxi-metil-cellulózhun. A dózis beadása előtti ellenőrzésen kívül, az állatok vérnyomását mértük 1,5 és 5,0 órával a vegyület beadása után. Egy vegyületet akkor tekintettünk hatásosnak, ha 90 mg/kg dózisban a vérnyomáscsökkenés azonos volt vagy nagyobb, mint amit az ismert kontrolladatok alapján a minimális szignifikáns csökkenésnek (p < 0,01) tartunk. Azok az. (I) általános képletű vegyúletek, amelyekben R, az alábbi táblázat szerinti jelentésű, a táblázat szerinti dózisokban adták a minimális szignifikáns csökkenést. Táblázat Rr ' Dózis (mg/kg) hidrogén 30 2-fenil 3 2-metil 30 3-etoxi 30 2-klór 90 1. példa a) 4,63 g etil-7-hidroxi-tiono[3,2-b]piridin-6-karboxilát és 3,5 g kálium-hidroxid 50 ml vízzel készített oldatához keverés közben 0-5 °C-on 3,9 ml dimetil-szulfátot adunk. A reakciókeverékhez még 20 ml vizet adunk és szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A szilárd terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így kapjuk az űj etil-4-metil-7-oxo-4,7-dihidrotieno[3,2-b]piridin-6-karboxilátot, amelynek olvadáspontja 122—128 ^C. b) 3,0 g a) szerinti termék és 60 ml vizes ammónia (0,880 fajsúlyú) keverékét gőzfürdőn keverés közben melegítjük. Pezsgés lép fel, a keverékhez 2 ml oktan-1- -olt és még 20 ml 0,880 fajsúlyú vizes ammóniát adunk, és a reakciókeveréket éjszakán át gőzfürdőn melegítjük. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, a szilárd terméket kiszűrjük, szárítjpk és ipari (denaturált) alkoholból átkristályosítjuk, így kapunk 0,3 g 4-metil-7-oxo-4,7-díhidrotieno[3,2-b]piridin-6-karboxaniidot, olvadáspontja 255- 258 °C. 2. példa 4-metil-7-oxo-4,7-dihidrotieno[3,2-b|piridin-6- -karboxamidot 5 napon át 25 °C-on, 86%relatfv nedvességtartalmú edényben tartunk. így kapjuk a 4-metil-7-oxo-4,7-dihidrotieno[3,2-b]piridin-ó-karboxamid -monohidrátot, olvadáspontja 252—255 °C. 3. példa a) 9,6 metiI-3-amino-5-fenil-tiofén-2-karboxilát és 50 ml 0,9 M vizes nátrium-hidroxid-oldat keverékét 4 órán át keverés közben vissza folyatással forraljuk, így nátrium-3-amino-5-fenil-tiofén-2-karboxilát-olaatot kapunk. b) Az a) szerinti oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot 120 ml toluolban szuszpendáljuk. A toluolos szuszpenzióhoz 8,9 g dietil-etoxi-metilén-malonátban oldott 3,5 ml jégecetet adunk, és a keveréket 4 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük és 600 ml diklór-metán és 200 ml víz között megosztjuk. A diklór-metános extraktumot vízjnentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Így olajos szilárd anyagot kapunk, amit ciklohexánnal eldörzsölünk, így az üj dietil-[(5-fenil-3-tíenil)-amino]-metilén-malonát és az ugyancsak űj 3-[2,2-bisz(etoxi-karbonil)-vinil-ainino)-5-fenil-tiofén-2-karbon-198.060 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
